Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) — это наследуемое по рецессивному типу заболевание, которое обычно проявляется эпизодами лихорадки продолжительностью от 12 до 72 ч и локализованным воспалением серозных и синовиальных оболочек или кожи. Между приступами пациенты обычно чувствуют себя хорошо, хотя могут сохраняться биохимические признаки воспаления, а у некоторых пациентов в итоге развивается системный амилоидоз.
До идентификации причинного гена ССЛ диагностировали только клинически. Клинические проявления остаются важной частью диагностики, так как у некоторых пациентов с типичным заболеванием имеется только одна, а иногда и вовсе отсутствует очевидная мутация в гене MEFV, единственном известном гене, связанном с данным заболеванием.
а) Эпидемиология. ССЛ чаще всего встречается у людей еврейского, арабского, армянского, турецкого и итальянского происхождения. Частота бессимптомных носителей одиночной мутации в гене MEFV в этих популяциях достигает 1 : 5, что указывает на селективное преимущество гетерозигот. Благодаря генетическому тестированию теперь ССЛ часто диагностируется как у евреев ашкенази (восточноевропейских), так и у других лиц еврейского происхождения, а также в средиземноморских популяциях, ранее относимых к категории повышенного риска.
Пациенты с типичными симптомами, имеющие соответствующие мутации, обнаруживаются по всему миру. ССЛ обычно проявляется в детстве, иногда даже в младенчестве, однако 10% пациентов переносят первый приступ во взрослом возрасте. Изредка ССЛ манифестирует у лиц >40 лет.
б) Патофизиология. MEFV, ген ССЛ, был идентифицирован путем позиционного клонирования в 1997 г. Он кодирует белок, состоящий из 781 аминокислоты, называемый пирином (или маренострином), который экспрессируется гранулоцитами, моноцитами и дендритными клетками, а также перитонеальными, синовиальными и дермальными фибробластами. Домен PYRIN, состоящий из 92 аминокислот на N-конце пирина, является прототипом последовательности, которая участвует в белок-белковых взаимодействиях.
На основании наличия этого домена выделяют семейство из более чем 20 белков человека, в том числе и сам пирин, принимающих участие в регуляции продукции цитокинов (особенно семейства ИЛ-1), активации NF-кВ и гибели клеток. Большинство патогенных мутаций в гене пирина, ассоциированных с ССЛ, находится в С-концевом домене, кодируемом 10 экзоном гена MEFV.
Еще большее число вариантов гена, значение которых неизвестно, было описано у отдельных пациентов с симптомами из спектра воспалительных фенотипов, а у некоторых пациентов с клиническими проявлениями, сходными с ССЛ, были обнаружены мутации пирина только в одном аллеле. Сборка пирин-содержащих инфламмасом активируется бактериальными токсинами, включая токсины видов Clostridia, Yersinia и Vibrio, которые инактивируют ГТФазу RhoA.
RhoA индуцирует фосфорилирование остатков серина на N-конце пирина, что приводит к его секвестрации белками семейства 14-3-3 и подавлению способности пирина стимулировать процессинг цитокина ИЛ-1β. Описанные открытия выявили физиологическую роль пирина в защите организма от бактерий. Поскольку ССЛ-ассоциированные мутации в гене MEFV делают пирин устойчивым к опосредованной RhoA инактивации, эти данные обеспечили понимание механизма повышенной секреции ИЛ-1β клетками, несущими ССЛ-ассоциированные мутации пирина.
Эти результаты также позволяют предполагать, что повышенная устойчивость к пандемическим бактериальным инфекциям, например вызванным Yersinia pestis (возбудитель чумы у человека), может объяснять чрезвычайно высокую распространенность носителей ССЛ в определенных популяциях.
Дополнительным доказательством важности данного процесса в регуляции выработки ИЛ-1β стало выявление мутаций в одном из сайтов фосфорилирования пирина, связанных с тяжелым синдромом аутовоспаления с нейтрофильным дерматозом, характеризующимся ранним дебютом.
в) Клинические проявления. Эпизоды ССЛ правильнее описывать термином «рецидивирующие», нежели «периодические». Некоторые пациенты связывают приступы с психологическим стрессом или ФН. У женщин детородного возраста приступы иногда развиваются совместно с менструациями, а во время беременности наблюдается ремиссия. Некоторые пациенты не замечают лихорадку во время приступов, однако она обнаруживается почти всегда, если обращать на нее внимание.
При ССЛ обычно наблюдается поражение перитонеальной или плевральной серозной оболочки.
Наиболее частыми являются абдоминальные атаки, которые могут варьировать от легкого дискомфорта до явного перитонита, с защитным напряжением мышц («доскообразный живот»), болезненностью при пальпации и ее внезапном ослаблении (симптом Щеткина-Блюмберга), а также уровнями воздуха и жидкости на обзорной рентгенограмме ОБП в положении стоя. Независимо от тяжести абдоминального приступа запоры встречаются гораздо чаще, чем диарея. При выполнении лапаротомии или лапароскопии во время приступа может быть обнаружено небольшое количество стерильного экссудата, богатого полиморфноядерными лейкоцитами.
За исключением воспаления серозной оболочки аппендикс не вовлекается. Повторные абдоминальные атаки могут вызвать формирование спаек брюшины, но асцит возникает редко. Плеврит, как правило, односторонний, может сопровождать боль в животе или возникать самостоятельно. При физикальном обследовании возможно выявление ослабления дыхательных шумов и шума трения плевры, хотя они присутствуют не всегда. РОГК может продемонстрировать небольшой выпот или ателектаз. При множественных приступах возможно утолщение плевры. Сообщалось о случаях симптомного неуремического поражения перикарда при ССЛ, но оно встречается редко.
У взрослых артрит, вызванный ССЛ, обычно проявляется моноартикулярным поражением коленного, тазобедренного или голеностопного сустава, а приступы артрита могут продолжаться до 1 недели. У детей может развиться олигоартикулярное или полиартикулярное поражение суставов. Иногда присутствует выпот в крупных суставах, при этом синовиальная жидкость может содержать до 100 000 лейкоцитов/мл. У ~5% пациентов, не получающих профилактическое лечение колхицином, может развиться хронический артрит (обычно тазобедренного или коленного сустава), часто требующий протезирования сустава.
У некоторых пациентов с ССЛ наблюдается сакроилиит, развитие которого не зависит от лечения колхицином или определенного статуса лейкоцитарного АГн человека (HLA-B27). При ССЛ часто встречаются артралгии без явного артрита.
Кожные проявления ССЛ, как правило, менее распространены, чем поражение серозных или синовиальных оболочек. Характерным поражением кожи при ССЛ является эризипелоидная эритема: болезненная эритема с четкими границами, наиболее часто появляющаяся на голенях, лодыжках или тыльной стороне стопы. Она может возникать самостоятельно или сопровождать приступ артрита. При гистологическом исследовании наблюдается смешанный периваскулярный клеточный инфильтрат.
Другие острые проявления ССЛ включают одностороннее воспаление мошонки (собственная оболочка яичка представляет собой эмбриологический остаток перитонеальной оболочки) и миалгии, которые могут не сопровождаться повышением ТТ (особенно у детей) или протекают на фоне лихорадки и провоцируются ФН. С ССЛ также связаны различные формы васкулита: у детей с ССЛ может развиться пурпура Шенлейна-Геноха, реже встречается узелковый полиартериит.
г) Осложнения. До широкого распространения профилактики колхицином частым осложнением ССЛ был системный АА-амилоидоз, вызванный эктопическим отложением неправильно свернутого фрагмента сывороточного амилоида А, белка острой фазы воспаления, в ЖКТ, почках, селезенке, легких, яичках и надпочечниках. Наиболее частыми проявлениями АА-амилоидоза являются синдром мальабсорбции и нефротическая протеинурия, приводящие к почечной недостаточности. Кардиомиопатия распространена меньше, нейропатия и артропатия наблюдаются редко.
Выявлено несколько факторов риска развития амилоидоза при ССЛ: поздняя диагностика заболевания, несоблюдение режима применения колхицина, мужской пол и специфические генотипы генов MEFV и SAA. Амилоидоз при ССЛ менее распространен в США, чем на Ближнем Востоке. Для выявления амилоидоза при ССЛ аспирация абдоминального жира гораздо менее чувствительна, чем биопсия прямой кишки или почек. Последняя может быть более предпочтительной в связи с все более частым выявлением при ССЛ неамилоидных гломерулярных поражений.
При ранней диагностике агрессивное подавление острой фазы воспаления колхицином или дополнительными ЛП может привести к улучшению, однако для пациентов с почечной недостаточностью предпочтительна ранняя трансплантация почки.
д) Диагностика. Основываясь на простой рецессивной модели наследования, для генетического подтверждения диагноза ССЛ необходимо идентифицировать две мутации в гене MEFV в транс-положении. Тем не менее интерпретация результатов генетического тестирования осложняется выявлением сложных аллелей, состоящих из различных комбинаций мутаций в цис-положении. Также имеются наблюдения, согласно которым до одной трети пациентов с типичной клинической картиной ССЛ имеют только одну очевидную мутацию в гене MEFV, а у некоторых пациентов с типичным заболеванием идентифицируемые мутации в гене MEFV отсутствуют.
Эти открытия позволяют предполагать, что при некоторых обстоятельствах для развития симптомов одной мутации в гене MEFV может быть достаточно или что существуют дополнительные гены, связанные с ССЛ.
По этим причинам клинические данные остаются важной частью диагностики ССЛ, а генетическое тестирование играет дополнительную роль в условиях ограниченного клинического опыта. Клинические критерии делают акцент на продолжительности приступа (от 12 до 72 ч), повторении симптомов (три и более эпизода), наличии документированной лихорадки (ректальная температура >38 °C), болезненных проявлениях в области живота, груди, суставов или кожи и отсутствии других причин симптомов.
Дифференциальная диагностика (ДД) включает другие синдромы наследственной рецидивирующей лихорадки (см. табл. 2), а также другие состояния, специфичные для клинической ситуации. У пациентов с рецидивирующей болью в животе следует рассмотреть гинекологические расстройства, порфирию, которую можно отличить по наличию АГ во время приступов, доминантному типу наследования и наличию порфиринов в моче, и наследственный ангионевротический отек, который обычно не связан с лихорадкой. Синдром периодической лихорадки с афтозным стоматитом, фарингитом и шейной аденопатией, возможно, является наиболее частой причиной необъяснимой рецидивирующей лихорадки у детей и также должен быть включен в ДД.
У пациентов с преимущественно рецидивирующим моноартритом аспирация суставной жидкости для культурального исследования и выявления кристаллов может помочь в исключении бактериального и кристаллического артрита. Болезнь Стилла детей (ЮИА с системным началом) и взрослых также учитывается при ДД. Болезнь Стилла взрослых (см. табл. 1) — нечастое аутовоспалительное заболевание неизвестной этиологии, которое не считается наследственным. Для него характерны лихорадка с пиками, быстро исчезающая пятнисто-папулезная сыпь розового цвета, артрит и нейтрофильный лейкоцитоз.
Клинически болезнь Стилла можно отличить от ССЛ по характеру лихорадки (прерывистая, повторяющаяся каждый день при болезни Стилла по сравнению с отдельными эпизодами при ССЛ), типу артрита (хронический полиартрит против интерметтирующего моноартрита соответственно), характерному поражению кожи (быстро исчезающая сыпь против эризипелоидной эритемы соответственно) и наличию лимфаденопатии (чаще встречается при болезни Стилла).
е) Лечение. Основой лечения ССЛ является ежедневный прием колхицина внутрь, который может предотвратить как острые атаки, так и развитие системного амилоидоза. Хотя колхицин давно применяется в качестве противовоспалительного ЛП и его особая эффективность при ССЛ была обнаружена эмпирически, новые знания о негативной регуляции обмена пирина ГТФазой RhoA могут объяснить механизм его действия при ССЛ. Вследствие способности деполимеризовать микротрубочки колхицин активирует RhoA, вероятно, за счет высвобождения фактора обмена гуаниновых нуклеотидов RhoA GEF-H1 из микротрубочек. Активированный RhoA приводит к повышенному фосфорилированию пирина, инактивируя его провоспалительную функцию, даже в клетках, несущих ассоциированные с ССЛ мутации в гене пирина.
У взрослых лечебная доза составляет 1,2-1,8 мг/сут, и ~90% пациентов отмечают значительное улучшение при применении этой дозы. Основными побочными эффектами являются нарушения со стороны ЖКТ, и их обычно можно свести к минимуму, постепенно увеличивая дозировку и избегая употребления молочных продуктов у пациентов с непереносимостью лактозы. Большинство экспертов продолжают назначать колхицин пациентам во время беременности и рекомендуют амниоцентез для исключения трисомии 21-й хромосомы, риск которой несколько повышен. Применение колхицина у кормящих женщин считается безопасным.
В/в-введение колхицина при ССЛ следует использовать с особой осторожностью, если это вообще возможно, поскольку при в/в-введении ЛП среди пациентов, уже получавших колхицин внутрь, сообщалось о случаях фатальной токсичности.
Ингибиторы ИЛ-1 обычно эффективны у пациентов, которые плохо отвечают на колхицин или не переносят его лечебные дозы. Недавно FDA одобрило применение канакинумаба, рекомбинантного человеческого АТл к ИЛ-1β человека, для лечения ССЛ у взрослых и детей. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с генетически подтвержденной ССЛ, резистентной к колхицину, недостаточностью мевалонаткиназы или периодическим синдромом, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS; tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome) во время обострения, была продемонстрирована эффективность канакинумаба в дозе 150 мг п/к (с возможностью дополнительной инъекции в той же дозе) для лечения и предупреждения обострений.
