а) Тяжелые Т- и В-клеточные комбинированные иммунодефициты. Комбинированные иммунодефициты — это заболевания, при которых обычно происходит поражение Т- и В-клеточных компартментов.
С ранним проявлением и тяжелым характером таких нарушений эта группа включает все формы SCID и прочие синдромы, при которых Т- и В-клеточные компартменты иммунной системы имеют существенные отклонения. В последнее время данная группа нарушений сильно расширилась за счет возросшего выявления ряда менее тяжелых синдромов, связанных с поражением Т- и В-ответов, а также функций естественных киллеров и миелоидных клеток.
При таких заболеваниях нередко наблюдаются дополнительные воспалительные проявления и дисрегуляции Т-клеточных ответов.
1. Эпидемиология. Благодаря скринингу новорожденных на SCID, который был начат в 2009 г. и проводился до декабря 2018 г. для всех новорожденных в США, частота возникновения SCID была пересмотрена в сторону снижения с 1:100 000 до 1:54 000. Некоторые из тяжелых форм перечислены в Е-табл. 1.
2. Патофизиология и генетика. Отличительной чертой комбинированных генетических нарушений является то, что они отменяют или сильно угнетают процесс формирования Т-лимфоцитов, что в большинстве случаев приводит к выраженной лимфопении. У новорожденных с заболеваниями, проявляющимися нарушениями формирования рецепторов Т- и В-клеток, обусловленными нарушением генов, активирующих RAG1 и RAG2 рекомбиназы, приводящих к нарушению процесса VDJ-реаранжировки, либо формируется очень незначительное число Т- и В-лимфоцитов, либо эти клетки полностью отсутствуют.
Аналогичным образом нарушения рекомбинации ДНК или генов, ответственных за коррекцию (ARTEMIS, продукт DCLREIC и ДНК-PKcs), приводят к аналогичным последствиям. При отсутствии Т-клеточного иммунитета могут присутствовать В-лимфоциты, неспособные выполнять свои функции. Такой случай характерен для одной из наиболее распространенных форм SCID (Х-сцепленная форма) из-за мутаций в γ-цепи важного сигнального компонента рецепторов шести IL: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21.
Нарушения гена JAK3, расположенного ниже от γ-цепи рецептора или самого рецептора IL-7, приводит к формированию аналогичных иммунных нарушений.
3. Клинические проявления. В результате отсутствия Т- и В-механизмов защиты адаптивного иммунитета у новорожденных с комбинированными иммунодефицитами развиваются тяжелые или сопутствующие инфекции, вызванные бактериями, вирусами или грибками. Среди прочих распространенных признаков таких SCID — диарея, дерматит и остановка в наборе веса.
Клинические проявления SCID у большинства пациентов манифестируются в возрасте до 3 месяцев, однако у значительного количества новорожденных заболевание может проявиться и позже, но обычно в течение первого года жизни. Без вмешательства SCID провоцирует развитие тяжелых инфекционных процессов, приводящих к гибели к 2-летнему возрасту. В некоторых случаях может формироваться небольшое количество Т-клеток, но обычно они аутореактивные; такие случаи очень редки и называются «растекающийся SCID».
Если при этом отмечается сыпь и присутствуют аутоиммунные реакции, считается, что у новорожденных синдром Оменна.
4. Диагностика. В настоящее время в большинстве стран проводится чувствительный и специфичный ДНК-скрининг на SCID на основании анализа стандартных карточек (Guthrie-карты) кровяных пятен для определения, может ли быть обнаружено нормальное количество Т-клеток, эмигрирующих из вилочковой железы новорожденного [эксцизионные кольца Т-клеток, или TRECs (T-cell receptor excision circles)], что приводит к быстрому клиническому выявлению SCID и своевременному назначению терапии.
Если в норме у новорожденных абсолютное содержание лимфоцитов составляет 4000/мкл или выше, у большинства новорожденных с SCID отмечается значительная лимфопения. Первым шагом после того, как скрининг показал низкое количество или отсутствие TREC, является использование панели проточной цитометрии для определения количества Т-, В-клеток и естественных киллеров. Это позволяет сделать предположение о том, какие гены могут быть ответственными за выявленные нарушения.
Далее обычно проводится детальное генетическое тестирование и разрабатываются подходы для трансплантации стволовых клеток. Необходимо отметить, что менее тяжелые формы комбинированных иммунодефицитов (Е-табл. 2) не определяются во время скрининга новорожденных из-за формирования некоторого количества Т-клеток.
5. Лечение и прогноз. Без иммуновосстановительной терапии новорожденные с тяжелыми формами комбинированного иммунодефицита погибнут, в связи с этим своевременная и правильная постановка диагноза является жизненно важной. Ранняя иммуновосстановительная терапия с использованием стволовых клеток HLA-совместимого донора костного мозга или мобилизованных из периферической крови является обязательной.
При ранней постановке диагноза (еще до развития тяжелых инфекционных процессов) вероятность успеха трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [HSCT (haematopoietic stem cell transplantation)] составляет 90% в ряде случаев. Для других случаев разработана генная терапия как метод коррекции собственных стволовых клеток пациента, которые используются для нескольких первичных иммунодефицитов, включая варианты SCID и синдром Вискотта-Олдрича. В последнее время внедряются новые методы коррекции генов, позволяющие проводить репарацию и экспрессирование эндогенного гена при контроле его нормальной регуляции.
б) Менее тяжелые Т- и В-клеточные комбинированные иммунодефициты. Помимо тяжелых форм SCID, ряд других генетических нарушений также могут поражать Т- и В-клеточные компартменты, но скрининг новорожденных не выявляет их, так как у новорожденных количество Т-клеток не является существенно сниженным. При таких формах помимо инфекций могут развиваться атопические заболевания, тяжелые вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и в некоторых случаях — рак (см. Е-табл. 2).
Примеры таких нарушений включают синдромы, при которых молекулы МНС I или II класса не эспрессированы (иногда это называется синдромом голых лимфоцитов), дополнительные поражения сигнализации Т-клеток (как, например, Zap-70), и синдромы, вызванные нарушениями актинового цитоскелета, например белки дедикатора гена цитокинеза DOCK2 и DOCK8, что препятствует активации Т-клеток.
1. Диагностика и клинические проявления. Как и более тяжелые комбинированные иммунодефициты, такие синдромы приводят к поражениям Т- и В-клеточных компартментов, и у новорожденных наблюдаются тяжелые и сопутствующие бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, диарея, дерматит и обычно остановка в наборе веса. Некоторые из таких синдромов имеют уникальные клинические характеристики, как указано в Е-табл. 2. Одним примечательным примером с атопическим заболеванием и высоким уровнем IgE является недостаточность DOCK8, которая впервые была обнаружена у пациентов с АуР гипер-IgE синдромом.
2. Лечение и прогноз. Более сложным может быть лечение других комбинированных приобретенных иммунодефицитов, но в настоящее время гематопоэтическая трансплантация является единственно возможным лечением.
