Другая группа комбинированных иммунодефицитов — это иммунодефициты с отличительными системными характеристиками, которые отличаются от очевидных аномалий в иммунной системе (табл. 3).
Самыми известными из них являются синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, синдром Ди Джроджи, синдром гипер-IgE (синдром Бакли-Джоба), хрящево-волосяная гипоплазия, эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом и недостаточность пурин-нуклеозидфосфорилазы (PNP; purine nucleoside phosphorylase). Они отличаются друг от друга и будут описаны отдельно.
а) Синдром Вискотта-Олдрича. Синдром Вискотта-Олдрича — это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое характеризуется экземой, тромбоцитопенией и иммунодефицитом. Это редкое заболевание, ~1-10/млн новорожденных мужского пола. Этнические различия неизвестны.
1. Патофизиология и клинические проявления. Синдром Вискотта-Олдрича наследуется как Х-сцепленное заболевание, и среди основных проявлений в раннем детстве — экзема, хроническая тромбоцитопения, которая иногда приводит к кровянистой диарее, и иммунодефицит с сопутствующими инфекциями.
В более редких случаях появляются аутоиммунитет или воспалительные заболевания, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, спленомегалию, артрит, воспалительные заболевания кишечника и васкулиты. При синдроме Вискотта-Олдрича отмечается четкое увеличение случаев развития лимфом. Причиной синдрома являются мутации в гене синдрома Вискотта-Олдрича, который отвечает за белок WASP — в/клеточный цитоплазменный белок, важный для активации и мобилизации всех клеток крови.
WASP принимает участие в полимеризации актина и в создании синапсов между иммунными клетками (иммунные синапсы). Частично в зависимости от расположения мутации в гене Вискотта-Олдрича известны более легкие формы, которые в некоторых когортах приводят к Х-сцепленной тромбоцитопении. Другая, более редкая форма приводит к Х-сцепленной нейтропении.
2. Диагностика. Диагностирование обычно проводится в первые несколько лет жизни у мальчиков с характерными симптомами экземы с тромбоцитопенией, приводящей к петехиям. Обычно уровни IgM низкие, а уровни IgA (и иногда IgE) повышены. Размер тромбоцитов меньше нормы, а ретракция сгустка слабая.
В семейном анамнезе могут присутствовать родственники мужского пола с синдромом Вискотта-Олдрича или тромбоцитопенией. Предположительный диагноз может быть установлен при недостатке белка Вискотта-Олдрича при его обнаружении методом проточной цитометрии в референтной лаборатории. Для постановки окончательного диагноза необходимо генетическое тестирование.
3. Лечение и прогноз. Стратегии лечения синдрома Вискотта-Олдрича разнообразны и обычно рассматриваются в каждом конкретном случае. Консервативное лечение включает профилактическую АБ-терапию, иммунизацию с вакцинами конъюгированного полисахарида, а также в/в- или п/к-введение Ig пациентам с рецидивирующими инфекциями. При экземе используются стандартные методы терапии. При выраженной тромбоцитопении проведение спленэктомии может впоследствии приводить к сепсису.
Для таких пациентов обязательной является пожизненная антибиотикопрофилактика. В последнее время успешно используется элтромбопаг, тромбообразующий препарат. В случае активного кровотечения переливание тромбоцитов должно быть зарезервировано для тех случаев, когда безрезультатны стандартные методы (например, аминокапроновая кислота) и не применяется у пациентов, которым предполагается трансплантация. Аутоиммунитет может быть сложно контролируемым, и иммуносупрессию следует применять осторожно. Лечение лимфом осуществляется стандартными методами.
Прогноз для синдрома Вискотта-Олдрича весьма изменчив. У некоторых пациентов тромбоцитопения протекает в легкой форме, приводящей к редким кровотечениям из носа, а у других пациентов развиваются воспалительные заболевания и осложнения, требующие дополнительного, иногда интенсивного, лечения. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предлагает излечение, но ее лучше всего проводить на раннем этапе, что требует внимательного согласования и использования стандартных протоколов. Также проводятся исследования с генной терапией.
б) Атаксия-телеангиэктазия. Атаксия-телеангиэктазия — это редкое нейродеге-неративное заболевание, которое приводит к атрофии мозжечка, телеангиэктазии кожи и иммунодефициту. По оценке атаксия-телеангиэктазия возникает в 1 из 40 000-100 000 случаев, но является более распространенной в выбранных изолированных популяциях. Заболевание поражает оба пола в равной степени.
1. Патофизиология и клинические проявления. Атаксия-телеангиэктазия вызывается рецессивными мутациями в гене, кодирующем ATM белок, важный для деления клеток и восстановлении ДНК. С потерей ATM белка разрывы ДНК не могут быть восстановлены, что приводит к гибели клеток. Среди клинических проявлений — прогрессивные сложности с ходьбой, атаксия начинается примерно в возрасте 5 лет. Телеангиэктазия кожи развивается на бульбарной конъюнктиве и за ушами.
Иммунодефициты включают недостаточность IgA, нарушения в подклассах IgG, клеточные нарушения, приводящие к рецидивирующим легочным инфекциям и в ряде случаев к повреждению легких. У пациентов с атаксией-телеангиэктазией присутствует радиационная чувствительность, а с возрастом обычно происходит развитие лимфом.
2. Диагностика. Обычно диагноз ставится по характерному клиническому фенотипу в сочетании с повышенным содержанием α-фетопротеина в крови. Радиационная чувствительность может быть оценена in vitro с помощью клеточных линий фибробластов. Точное диагностирование проводится с помощью секвенирования гена ATM.
3. Лечение и прогноз. Лечение атаксиии-телеангиэктазии включает поддерживающие мероприятия и физическую терапию при необходимости. Предполагаемая продолжительность жизни пациентов с атаксией-телеангиэктазией сильно варьирует, но многие доживают до старшего подросткового возраста.
в) Синдром Ди Джорджи. Синдром Ди Джорджи — это АуД-дефект и один из представителей синдрома делеции 22q11.2, который включает вело-кардио-фациальный синдром, синдром конотрункальной аномалии лица, врожденную аплазию и гипоплазию тимуса. Синдром Ди Джорджи — один из наиболее распространенных иммунодефицитов с частотой распространения 1:4000. Заболевание поражает оба пола в равной степени.
1. Патофизиология и клинические проявления. Хотя синдром классифицируется как иммунодефицит из-за гипоплазии или аплазии тимуса, вероятнее всего, у пациентов с синдромом Ди Джорджи также будут ВПС, волчья пасть или нарушения фарингеального закрытия, характерное выражение лица, гипокальциемия из-за недостаточности паращитовидных желез и неспособность к обучению. Более распространенные ВПС включают тетраду Фалло, прерванную дугу аорты, дефекты МЖП, сосудистые кольца и аномальный возврат плечевых артерий.
Для диагностики применяют мненоническое правило САТСН-22: поражения сердца (Cardiac issues), аномалии лица (Abnormal facies), аплазия тимуса (Thymic aplasia), волчья пасть (Cleft palate) и гипокальциемия (Hypocalcemia). В результате потери тканей вилочковой железы наступают поражения клеточного иммунитета от легкой до умеренной степени, что приводит к рецидивирующим инфекциям. Гипогаммаглобулинемия не является распространенной и может быть связана с аутоиммунной цитопенией, особенно тромбоцитопенией.
2. Диагностика. Для большинства пациентов диагностика синдрома Ди Джорджи основана на генетическом тестировании с флюоресцентной цитологической гибридизацией, позволяющей обнаружить потерю сегмента гена 22q11.2 или, в более редких случаях, потерю 10р14-р13. Однако примерно у 10% пациентов отсутствуют генетические нарушения, но есть синдром, возникающий из-за диабета по материнской линии, фетального алкогольного синдрома или пренатального воздействия изотретиноина (аккутан).
3. Лечение и прогноз. Лечение синдрома Ди Джорджи основано на индивидуальных особенностях и может потребовать проведения операции на сердце, восстановления волчьей пасти и дополнительного приема кальция и витамина D в случае гипокальциемии. У некоторых пациентов присутствует гипотиреоз, требующий дополнительного приема гормонов щитовидной железы. Проявления иммунодефицита при синдроме Ди Джорджи сильно варьируют - от полной потери развития вилочковой железы с отсутствием в циркуляции Т-клеток до нормального количества Т-клеток.
В большинстве случаев вилочковая железа является гипопластичной, и хотя уровни Т-клеток могут быть сниженными относительно возрастных норм, достаточная функция Т-клеток сохраняется и специального лечения в таких случаях не требуется. Воздержание от живых ослабленных вирусных вакцин может не потребоваться, так как заявления о побочных реакциях редки, а приобретенная защита, вероятно, будет перевешивать любые риски. При полной потере вилочковой железы достаточная реконструкция может быть обеспечена с помощью трансплантации вилочковой железы.
Для большинства пациентов прогноз зависит от сопутствующих проблем со здоровьем, как, например, результат операции на сердце, хирургическое восстановление волчьей пасти, лечение проблем с глотанием, а также усилий, направленных на увеличение мышечной силы, преодоление дефектов речи и пониженной обучаемости. Для большинства больных нарушение Т-клеточного иммунитета является незначительным компонентом и предполагается нормальная продолжительность жизни, но с возрастом могут развиваться аутоиммунные заболевания.
г) Синдром гипериммуноглобулина Е. Синдром гипер-IgE, также известный как синдром Бакли-Джоба — это синдром иммунодефицита, который характеризуется экземой, абсцессами кожи и легких, повышенной растяжимостью суставов и рецидивирующими переломами костей, характерным грубым выражением лица, эозинофилией и высокими уровнями IgE в сыворотке.
1. Патофизиология и клинические проявления. Гипер-IgE — это АуД-нарушение, возникающее в результате мутаций в гене STAT3, который кодирует фактор транскрипции, передатчик сигнала и активатор транскрипции 3. После активации выбранными цитокинами и факторами роста белок STAT3 фосфорилируется и транслоцируется в ядра клеток.
Хотя потеря сигнала STAT3 может повлиять на многие клеточные процессы, сам синдром часто распознается по характерным клиническим данным — экземы, которым сопутствуют кожные гнойные инфекции, необычное выражение лица с трубчатым носом, пневмония с образованием кист, которая часто вызвана золотистым стафилококком, и повышенный уровень IgE в сыворотке крови.
Среди других распространенных проявлений — сыпь в новорожденный период; кожно-слизистый кандидоз; неправильное развитие скелета, как, например, сколиоз, остеопороз, переломы от минимальных травм и задержка выпадения молочных зубов. Признаки синдрома гипер-IgE были обнаружены у нескольких пациентов с редкими АуР-дефектами в генах, кодирующих тирозинкиназу 2, и DOCK8, но в обоих случаях также характерны вирусные инфекции.
2. Диагностика. Диагноз может быть заподозрен на основании клинических данных, а практическая шкала оценки, представленная лабораторными и клиническими характеристиками, является вспомогательной для ДД-пациентов с гипер-IgE от других пациентов с высокими уровнями IgE в сыворотке, например пациентов с тяжелыми атопическими заболеваниями. Уровни IgE могут варьировать от 1000 до 40 000 МЕ/мл или выше; в некоторых работах указано, что у более взрослых пациентов уровни IgE могут быть в пределах нормы. Эозинофилия является характерной. Однако точный диагноз лучше всего подтверждается определением мутаций STAT3.
3. Лечение и прогноз. Патогенетическое лечение гипер-IgE отсутствует. Из-за предрасположенности к стафилококковой инфекции обычно используется профилактика соответствующими АБ (триметоприм + сульфаметоксазол, 5 мг/кг/день; триметропин, разделенный на 2 р/сут) вместе с пероральными противогрибковыми препаратами, как, например, итраконазол (100 мг/день для пациентов <13 лет или весом <50 кг; 200 мг/день для пациентов >13 лет или весом >50 кг). Хирургический дренаж абсцессов также является важным, но заживление ран может быть длительным.
Лечение экземы может включать ванны для снижения бактериальной нагрузки и антигистаминные препараты для контроля интенсивности зуда. Оптимизация уровней кальция и витамина D может быть полезной для укрепления костей. Гипер-IgE - это неизлечимое заболевание, а его проявления - инфекции и прочие осложнения -требуют индивидуального лечения. С возрастом вероятно ухудшение функции дыхания. В последних публикациях отмечаются сосудистые, особенно артериальные, нарушения, которые важно своевременно определять.
д) Хрящево-волосяная гипоплазия. Хрящево-волосяная гипоплазия — это редкая АуР-форма синдрома «карлика-коротконожки», связанная с изменчивым клеточным иммунодефицитом. В популяции амишей старого обряда хрящево-волосяная гипоплазия поражала 1 из 1300 новорожденных; для пациентов финского происхождения частота распространения составляет ~1 на 20 000 случаев. Общая мутация в гене является распространенной в определенных пораженных популяциях.
1. Патофизиология и клинические проявления. При хрящево-волосяной гипоплазии генетическое нарушение происходит в гене RMRP, кодирующем РНК в процессинговой эндорибонуклеазе митохондриальной РНК, которая помогает копировать митохондриальную ДНК и обрабатывать рибосомальную РНК. При хрящевоволосяной гипоплазии закодированная РНК нестабильна, что приводит к дисплазии скелета, редким волосам и преимущественно недостаточности Т-клеток.
По неясным причинам клеточные поражения варьируют от легких до тяжелых поражений иммунитета, требующих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Другие клинические характеристики хрящево-волосяной гипоплазии включают низкорослость, анемию, аутоиммунитет, целиакию, болезнь Хиршспрунга и несколько видов рака, включая лимфому.
2. Диагностика. Диагноз может быть поставлен на основании характера наследования и клинических фенотипов, но точный диагноз ставится с помощью секвенирования гена RMRP.
3. Лечение и прогноз. Для пациентов с тяжелыми нарушениями Т-клеток и инфекциями (особенно SCID-фенотип) требуется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Помимо воздействий на иммунную систему, лечение направлено и на другие присутствующие клинические проблемы. Прогноз хрящево-волосяной гипоплазии варьирует и зависит от степени нарушения клеточного иммунитета, требуемого лечения и связанных клинических осложнений.
Так как нарушения являются изменчивыми, может быть достигнута нормальная продолжительность жизни.
