Дефекты АТл вызваны дефектами развития В-клеток, потерей выработки одного или нескольких изотипов Ig или потерей способности выработки функционирующих АТл.
а) Эпидемиология. К группе иммунодефицитов с нарушениями синтеза АТл относятся наиболее распространенные иммунодефициты, они могут обнаруживаться у пациентов всех возрастов. Селективный дефицит IgA наиболее распространен среди белокожих пациентов, при этом частота распространения в исследованных популяциях варьирует от 1:400 до >1:10 000.
Недостаточность IgA определяется у 1:400 в Финляндии и менее распространена среди американцев азиатского происхождения или азиатов (1:14 000 или менее). По оценке, общий вариабельный иммунодефицит встречается в 1 из 50 000 случаев; нарушения подклассов IgG или селективных АТл также распространены, однако частота их распространения неизвестна.
б) Патофизиология и клинические проявления. Многие комбинированные формы иммунодефицитов достаточно полно охарактеризованы, однако многие генетические причины более распространенных нарушений В-клеток еще неизвестны (табл. 4).
Нарушения АТл могут быть разделены на 3 основные группы: В-клетки отсутствуют; В клетки присутствуют, но один или несколько изотипов Ig не вырабатываются; В-клетки и уровни Ig в норме, но вырабатываемые Ig не функционируют.
в) Недостаток В-клеток, приводящий к агаммаглобулинемии:
1. Генетические нарушения рецепторов В-клеток или сигнальных путей. Первым описанным тяжелым нарушением АТл была Х-сцепленная форма агаммаглобулинемии. Пораженный ген, тирозинкиназа, располагающаяся на Х-хромосоме, необходима для нисходящего сигнала от рецептора В-клетки. Без этого сигнала В-клетки не выживают, что и приводит к выраженной гипогаммаглобулинемии. Частота распространения этого заболевания составляет 1:100 000.
Основные клинические проявления возникают в первый год жизни, но мальчики начинают лечиться у иммунологов позже, в некоторых случаях на втором десятке жизни. Хотя Х-сцепленное наследование является основной характеристикой, семейный анамнез может быть положительным или отрицательным из-за впервые возникших мутаций. Клинически иммунодефицит проявляется бактериальными инфекциями вызванными инкапсулированными микроорганизмами, например стрептококковой пневмонией, гемофильной палочкой, золотистым стафилококком и синегнойной палочкой.
Исключительная предрасположенность к микоплазменным инфекциям при Х-сцепленной форме агаммаглобулинемии также характерна; локализации могут быть в суставах или МВП и могут затруднять диагностику, так как соответствующие методы культивирования не являются широкодоступными.
Помимо Х-сцепленной формы агаммаглобулинемии, существуют другие генетические формы агаммаглобулинемии. Это нарушения генов самого рецептора В-клеток, как, например, генов μ тяжелой цепи, λ5 суррогатной легкой цепи, Igα и Igβ. Мутации в сигнальных белках сразу же после сборки рецептора В-клеток приводят к такому же исходу с потерей всех В-клеток. Поскольку перечисленные гены не находятся в Х-хромосоме, такие поражения, хотя и редко, встречаются у обоих полов.
г) Синдром Гуда. Особым случаем агаммаглобулинемии с потерей В-клеток у взрослых является не до конца изученный иммунодефицит, связанный с тимомами (синдром Гуда). Заболевание считается вторичным иммунодефицитом, но важно упомянуть, что потери В-клеток с агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулинемией манифестируются инфекционными проявлениями — такими же, как и при прочих выраженных нарушениях синтеза АТл.
У взрослых синдром Гуда возникает достаточно редко, чаще всего после 40 лет. Заболевание характеризуется более частыми оппортунистическими инфекциями, например пневмоцистной пневмонией, кандидозами, поражающими ногти и кожные покровы, вирусными заболеваниями, аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, такими осложнениями, как красный плоский лишай. Связь между тимомами, потерей функции В-клеток и необычными инфекциями остается неясной.
д) Гипогаммаглобулинемия с В-клетками:
1. Наличие общего вариабельного иммунодефицита (CVID). У пациентов с CVID отмечается различная степень гипогаммаглобулинемии в диапазоне от практически полного отсутствия Ig до менее выраженного снижения уровней IgG и IgA или IgM. С клинической точки зрения CVID — заслуживающее внимания заболевание, так как является относительно распространенным (от 1:25 000 до 1:50 000), имеет более позднее проявление, чем другие иммунодефициты (обычно в возрасте от 20 до 40 лет) и неоднородные клинические проявления.
Для таких иммунодефицитов обычно характерна поздняя диагностика. До постановки диагноза примерно у 80% пациентов с CVID отмечается один или несколько эпизодов пневмонии, нередко приводящей к эмпиеме. Со временем может развиться бронхоэктатическая болезнь. Среди бактерий, которые чаще всего обнаруживаются, — стрептококки, гемофильная палочка, золотистый стафилококк, синегнойная палочка и микоплазма.
Наряду с бронхолегочной системой нередко поражается ЖКТ: это могут быть инфекции (например, лямблии, кампилобактер или норовирус) или воспаление, включая лимфоидную гиперплазию и формы воспалительного заболевания кишечника, приводящие к мальабсорбции. При исследовании биопсионных образцов выявляются нарушения структуры слизистой ЖКТ.
Примерно у четверти пациентов с CVID развиваются аутоиммунные заболевания, как, например, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, ахлоргидрия, пернициозная анемия и гранулематозная болезнь в лимфоидных органах, легких, мозге или коже, предполагающая развитие саркоидоза. Часто отмечается клинически выраженная лимфаденопатия, а спленомегалия наблюдается у 28% таких больных. Также возрастает частота злокачественных опухолей, обычно В-клеточных лимфом; при CVID возможны и другие типы рака. Выявляют все больше генов, ведущих к потере функции В-клеток и формированию фенотипа CVID.
Это особенно верно для ~30% пациентов с CVID в сочетании с воспалительными или аутоиммунными проявлениями; обнаруживают с частотой до 32% дефектных генов. (см. табл. 4). Однако у большинства пациентов с гипогаммаглобулинемией генные дефекты не идентифицированы.
2. Синдромы гипериммуноглобулина М. Синдромы гипер-IgM — это иммунодефициты, при которых происходит нарушение переключения изотипа, то есть В-клетки вырабатывают IgM, но они не секретируют IgG или IgA. Прототипной формой является Х-сцепленная мутация, при которой незаменимый белок активации Т-клетки, CD40 лиганд, кодированный на Х-хромосоме, отсутствует или не функционирует.
Мутации в гене для его партнера, молекулы CD40, экспрессирующейся на В-клетках, приводят к аналогичному поражению. Несколько других генетических нарушений также могут приводить к сходному иммунологическому фенотипу, в том числе поражения гена цитидиндезаминазы, индуцируемой активацией фермента (AICDA), и урацил-ДНК-гликозилазы, необходимой для рекомбинации ДНК.
Проявления синдромов гипер-IgM включают бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания и энтеропатию, аналогичную CVID, а также пневмоцистную пневмонию, нейтропению и рак. Предрасположенность к криптоспородиозам была отмечена при Х-сцепленном синдроме гипер-IgM, что может приводить к необратимому поражению ткани печени. Два других дефекта генов могут проявляться повышением сывороточного IgM: PI3KCD, как отмечено в табл. 3, гене IKBKG, кодирующем незаменимый модулятор NF-кВ (NEMO).
3. Селективный дефицит иммуноглобулина А. Селективная недостаточность IgA (IgA <7 мг/дл с нормальным содержанием других изотипов) является наиболее распространенным первичным иммунодефицитом и у большинства пациентов протекает бессимптомно. Отсутствие инфекций у большинства пациентов обычно наблюдается вследствие частичного перекрытия и компенсирующей роли других иммунных функций, однако механизмы до конца не изучены.
Более распространены у пациентов с селективным дефицитом IgA по сравнению с группами контроля аллергические и аутоиммунные заболевания, такие как астма и РА соответственно, а также непереносимость глютена и воспалительные заболевания кишечника. Полагают, что в результате недостатка секреции IgA могут возникать инфекции, вызванные лямблиями. Лечение пациентов с недостаточностью IgA основано на наблюдении за клиническим состоянием пациентов.
У некоторых пациентов с недостаточностью IgA присутствует также недостаточность субклассов IgG2 и IgG4, отсутствие антибактериальных АТл приводит к тяжелым инфекциям и хроническим заболеваниям бронхолегочной системы.
4. Дефицит подклассов иммуноглобулина G. Другой вариабельный иммунодефицит представлен нарушениями подкласса IgG. Частоту распространения таких заболеваний сложно определить, в частности, из-за того, что лабораторные диапазоны нормы варьируют. Клинические последствия зависят от того, насколько выражена дисфункция АТл.
Если структурные изменения присутствуют в отдельных изотипах IgG, их функциональные свойства частично перекрываются, поэтому дефицит одного изотипа может клинически не проявляться. У взрослых недостаточность IgG3 считается более распространенной, но, вероятнее всего, не имеет выраженного клинического значения. Однако низкие уровни IgG2 или IgG4 чаще всего встречаются у пациентов с селективным дефицитом IgA и могут приводить к выраженной недостаточности выработки АТл, особенно к углеводным антигенам, например, содержащимся в пневмококковой вакцине.
е) Синдром недостаточности антител с нормальными уровнями иммуноглобулина. Более сложное и гетерогенное, недостаточно изученное нарушение, называется синдромом недостаточности АТл с нормальными уровнями Ig в сыворотке, или синдромом недостаточности специфичных АТл. Частота распространения такого синдрома неизвестна; проявляется в любом возрасте старше 5 лет. Хотя В-клетки присутствуют и уровни IgG, IgA и IgM находятся в норме, у таких пациентов не формируются защитные уровни АТл в сыворотке после воздействия инфекции или вакцинации белковыми и/или углеводными вакцинами.
В большинстве тяжелых случаев даже сильные иммуногены, как, например, вакцины против герпеса зостер или столбняка, являются неэффективными; пневмококковая вакцина не дает результата — в крови отсутствуют титры АТл, необходимые или достаточные для защиты.
ж) Диагностика. Диагностика недостаточности АТл основана на лабораторных тестах для определения количества В-клеток, уровней Ig в сыворотке (IgG, IgA и IgM) и определения уровней функциональных АТл в результате проведенной вакцинопрофилактики. Если В-клетки отсутствуют, а уровни Ig очень низкие, дальнейшее тестирование на АТл не требуется.
Для мальчиков, в семейном анамнезе которых присутствуют мужчины с иммунодефицитом, диагноз «Х-сцепленная агаммаглобулинемия» или «гипер-IgM» может быть подтвержден методом проточной цитометрии (для определения количества В-клеток для Х-сцепленной агаммаглобулинемии) или с помощью генетических тестов (гипер-IgM).
Для более взрослых пациентов (обычно старше 45 лет) тимома может быть определена с помощью КТ органов ГК по присутствию массивного образования в средостении.
У большинства пациентов с гипогаммаглобулинемией обычно обнаруживаются В-клетки в периферической крови, а также некоторое количество IgG, IgA или IgM в сыворотке крови. В таких случаях потеря функционирующих АТл должна быть протестирована в лабораториях, определяющих уровни защитных титров АТл на общие антигены вакцин (например, столбняк, дифтерия, гемофильная палочка и пневмококки). В некоторых случаях может потребоваться ревакцинация для определения того, возникает ли реакция или нет (повторное тестирование проводится обычно через 4-6 нед).
Большинство организаций учитывают защитные титры АТл для белковых и пневмококковых вакцин, обычно 1,3 мкг/мл для отдельного серотипа. Когда у взрослых обнаруживают высокие уровни В-клеток, должна быть рассмотрена возможность клональной экспрессии В-клеток (например, при хроническом лимфолейкозе). Для пациентов с дефицитом подклассов IgG или нормальными уровнями Ig использование панели титров АТл также рекомендовано для четкого понимания особенностей иммунодефицита.
Генетическое тестирование для определения поврежденных генов проводится в тех случаях, когда генетическая консультация является диагностически важной, или для принятия терапевтического решения, если развиваются аутоиммунные или воспалительные осложнения.
з) Лечение. Необходимым лечением существенного дефицита IgG АТл является в/в- или п/к-введение Ig, обычно при дозировке 400-600 мг/кг МТ в месяц. Внутривенные формы обычно вводятся каждые 3 или 4 недели, п/к-формы - еженедельно, 1 р/2 недели или ежемесячно, в зависимости от препарата и МТ. Вживление портов не требуется и не рекомендуется. Для большинства пациентов также требуются периодические курсы АБ, выбранные на основании результатов культур, с интервалами, продиктованными клиническими особенностями.
Так как у большинства пациентов с нарушениями АТл был один или более эпизодов пневмонии, функция легких может быть нарушена и может потребоваться периодический или профилактический прием АБ, но согласованное мнение о ЛП, его дозировке и интервале введения отсутствует. В соответствии с табл. 4 нарушениями, требующими восполнения IgG, являются те, при которых отсутствуют В-клетки (Х-сцепленная агаммаглобулинемия, прочие типы агаммаглобулинемии, синдром гипер-IgM, дефицит подкласса IgG с потерей функции АТл и некоторые случаи нарушения функции АТл при нормальных уровнях Ig).
Для пациентов с недостаточностью IgA не требуется заместительная lg-терапия, если нет четкой потери функционирующих АТл.
По неясным причинам при ряде состояний с дефицитом АТл отмечается повышенная частота развития аутоиммунных или воспалительных осложнений. При таких осложнениях необходимо проведение терапии и назначение препаратов, которые обычно прописываются иммунокомпрометированным пациентам, но с расчетом на минимизацию курсов препаратов, подавляющих иммунную систему. Для лечения иммунной цитопении с некоторым успехом может использоваться ритуксимаб; необходимо избегать проведения спленэктомии.
и) Прогноз. Прогноз для пациентов с недостаточностью АТл вариабелен и зависит от многих причин — степени нарушения, реакции на лечение, возникает ли повреждение органа и развиваются ли другие осложнения. У пациентов с потерей В-клеток в случае ранней диагностики и своевременного назначения терапии с использованием достаточного количества Ig прогноз считается хорошим. Пациенты с селективным дефицитом IgA могут не отличаться от своих здоровых сверстников.
Пациенты с CVID с разными степенями гипогаммаглобулинемии — от практически полной потери Ig до более умеренного снижения уровней IgG и IgA или IgM — часто страдают от дополнительных осложнений, в некоторых случаях — из-за несвоевременной диагностики, а также развития легочных и прочих повреждений. Для лечения аутоиммунной цитопении может использоваться ритуксимаб, но лечение хронического интерстициального заболевания легких, лимфоидной гиперплазии и желудочно-кишечной энтеропатии может быть сложным и приводить к повышенной смертности.
В целом при CVID выживаемость существенно повысилась по сравнению с прошлыми годами, но воспалительные осложнения все еще требуют дополнительных усилий. В случае успешной иммунной реконституции, при необходимости ее проведения у пациентов с дефицитом подклассов IgG или синдромом недостаточности АТл, прогноз представляется благоприятным.
