а) Эпидемиология. Антифосфолипидный синдром (АФС) сопровождается рецидивирующими тромбозом или внутриутробной гибелью плода с образованием аутоАТл, направленных против фосфолипидов. Антифосфолипидные АТл включают волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые АТл и АТл к β2-гликопротеину 1. Данное протромботическое расстройство сопровождается тромбоцитопенией. В редких случаях у пациентов может быть полиорганная недостаточность в результате генерализованного тромбоза, синдрома, обозначаемого термином «катастрофический АФС».
б) Патофизиология. Текущее понимание роли отдельных АТл в диагностике АФС продолжает улучшаться благодаря клиническим исследованиям, которые также способствуют разработке диагностических тестов лучшего качества. Высказано предположение, что протромботические эффекты анти-фосфолипидных АТл обусловлены их способностью образовывать комплекс с β2-гликопротеином 1 в условиях in vivo (тем самым сводя на нет их модулирующую функцию связывания фосфолипидов) или ингибированием антифосфолипидными АТл активации протеина С, вмешательством в активность антитромбина III и/или нарушением «щита» аннексина V, предотвращая нормальное разрушение кровяного сгустка (фибринолиз).
Несмотря на то что комплемент и воспаление продемонстрировали роль в потере плода на мышиной модели АФС, патогенетический механизм потери беременности в результате АФС остается неясным. Хотя АТл, отличные от АТл к β2-гликопротеину 1, обнаруженные на основе антикардиолипиновых АТл по результатам твердофазного ИФА, играют роль в развитии акушерского АФС на ранних стадиях беременности, а АТл против β2-гликопротеина 1 с активностью волчаночного антикоагулянта играют роль в выкидышах на поздних этапах беременности, требуются дополнительные исследования для более лучшей классификации, понимания и лечения этого синдрома.
в) Клинические проявления. Волчаночные антикоагулянты способствуют удлинению свертывания крови по результатам анализов in vitro, но не связаны с клиническими кровотечениями. В редких случаях клиническое кровотечение возникает в случае взаимодействия антифосфолипидных АТл с фактором II (протромбин), способствуя развитию приобретенного дефицита протромбина из-за ускоренного выведения комплексов «волчаночный антикоагулянт-протромбин» из кровотока.
Волчаночные антикоагулянты также нацелены на мембраны тромбоцитов и вызывают количественные или качественные нарушения тромбоцитов → кровотечения. Другие клинические признаки АФС: сетчатое ливедо, очаговые поражения клапанов сердца и нефропатия. При АФС развиваются артериальный и венозный тромбоз; ALTE для пациентов — венозный тромбоз и инсульт у молодых людей. В рамках диагностического обследования пациентов с артериальным тромбозом выполняют чреспищеводную ЭхоКГ для ДД с артериальными тромбами, вызванными заболеваниями сердца.
У беременных женщин следует исключить другие причины выкидыша. Результаты исследования случай-контроль свидетельствуют о том, что рецидивирующее самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе, вызванное АФС, — фактор риска последующей венозной тромбоэмболии в долгосрочной перспективе. Риск повторного события в течение 5 лет у небеременных женщин с тромботическими проявлениями, вызванными АФС, — 50%. Повторные тромботические эпизоды происходят по схеме, аналогичной первоначальной (например, венозный рецидив после первоначальной операции при ТГВ).
г) Диагностика. Согласно международному консенсусу, диагноз АФС основывается на клинических и лабораторных критериях. ДК: тромбоз артерий, вен или мелких сосудов в любой ткани или органе; внутриутробная гибель плода. Под последним подразумевается одна или несколько потерь беременности в период <10 нед; одна или несколько потерь беременности в период <34 нед по причине эклампсии, преэклампсии или плацентарной недостаточности; ≥3 самопроизвольных прерываний беременности в период <10 нед. Подозревать наличие АФС следует в случаях:
• повторяющиеся самопроизвольные прерывания беременности или ТЭО, сопровождающие беременность;
• обнаружение церебральных артериальных тромбозов у лиц молодого возраста;
• у пациентов с СКВ (20-40%), другими аутоиммунными заболеваниями или лимфопролиферативными ЗНО;
• у лиц, принимающих ПАВ (например, хлорпромазин);
• случайное выявление ↑ АЧТВ по результатам лабораторных анализов на свертывание крови.
Лабораторные критерии АФС — высокий титр одного или нескольких антифосфолипидных АТл (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые АТл, АТл к β2-гликопротеину 1) по результатам как минимум двух анализов, выполненных с интервалом >12 нед. Антифосфолипидные АТл обнаруживают с помощью 3 анализов: анализ на волчаночный антикоагулянт, ИФА на антикардиолипиновые АТл и ИФА β2-гликопротеин 1.
Анализ на волчаночный антикоагулянт включает в себя скрининговый тест на ↑ времени фосфолипид-зависимого свертывания крови; тест смешивания с контрольной нормальной плазмой, позволяющий провести ДД наличия ингибитора (не наблюдается корректировка в смеси 1:1) от состояния дефицита (наблюдается корректировка в смеси 1:1); тест на нейтрализацию тромбоцитов с целью выявления/подтверждения фосфолипид-зависимости ингибитора (наблюдается корректировка времени свертывания крови) или на модифицированный реагент АЧТВ, основанный на связывании фосфолипидов гексагональной фазы с волчаночным антикоагулянтом («АЧТВ нечувствительный к волчаночному антикоагулянту»).
ИФА на антикардиолипиновые АТл позволяет измерить АТл в разбавленных сыворотках крови, которые связываются с антикардиолипиновыми АТл, покрывающими планшет, включая те, которые связываются только с антикардиолипиновыми АТл или с бычьим β2-гликопротеином 1, а также IgG и IgM. Данный анализ может не выявить антикардиолипиновые АТл, связывающиеся с человеческим β2-гликопротеином 1. ИФА β2-гликопротеина 1 позволяет выявить наличие АТл, которые связываются с облученными планшетами, покрытыми β2-гликопротеином 1. Метод обладает низкой специфичностью по причине связывания непатогенными АТл.
Положительные результаты нескольких анализов с высокой вероятностью подтверждают тромбоз и невынашивание беременности. Риск первого тромбоза у бессимптомных лиц, у которых выявили наличие АТл к волчаночному антикоагулянту, антикардиолипиновые АТл и АТл к β2-гликопротеину 1 — пациенты «с тройным позитивным профилем», составляет 5,3% в год. Из трех тестов ИФА β2-гликопротеина 1 обладает прогностической ценностью при ДД тромбоза и раннего повторного выкидыша, анализ на волчаночный антикоагулянт — венозного тромбоза, инсульта и позднего выкидыша. Наибольшей значимостью обладает положительный результат теста на волчаночный антикоагулянт.
С практической точки зрения выполнение тестов на все три АТл рекомендуется при постановке диагноза, поскольку прием антикоагулянтов внутрь искажает результаты теста на волчаночный антикоагулянт.
д) Лечение. Пациентам с АФС, относящимся к группе высокого риска рецидива тромбоэмболии, назначают антитромботическую терапию. Данный подход основан на достижении баланса между риском тромбоза и кровотечениями, особенно у пациентов с тромбоцитопенией. Из-за ограниченной информации, полученной в результате РКИ , КР для пациентов с АФС аналогичны тем, что и для пациентов без АФС: назначение нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина с последующим назначением варфарина за 4-5 сут до отмены гепарина при острой венозной тромбоэмболии или длительно до достижения целевого МНО в диапазоне 2,0-3,0.
Данные клинические рекомендации (КР) основаны на результатах РКИ, свидетельствующих об аналогичной частоте кровотечений при назначении высокоинтенсивной (МНО - >3,0) и низкоинтенсивной (МНО - 2,0-3,0) схемы антикоагуляционной терапии.
Пациентам с тромбоцитопенией требуется более частый мониторинг МНО с целью избежать кровотечений. Опубликованы сообщения о назначении ППОАК [ривароксабан, апиксабан, дабигатрана этексилат (Дабигатран)] вместо варфарина в рамках долгосрочной профилактики, но в настоящее время нет результатов РКИ, подтверждающих не меньшую эффективность этих новых антикоагулянтов, особенно у пациентов с АФС. Продолжительность АКТ у пациентов с АФС и без него основана на достижении баланса между рецидивом острой венозной тромбоэмболии и кровотечениями. В случае женщин с АФС и потерей беременности, но без тромбоза в анамнезе, цель терапии заключается в предотвращении повторной потери беременности.
Основываясь на результатах проспективных исследований, указывающих на более высокую частоту успешного течения беременности при приеме ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) и гепарина, КР включают назначение пациенткам ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) (81 мг/сут), низкомолекулярный или профилактический гепарин в дородовой период.
Лечение пациентов с АФС-ассоциированной тромбоцитопенией и количеством тромбоцитов <20-30x109/л, кровотечениями или у которых риск кровотечений превышает кровотечения при лечении острой венозной тромбоэмболии, аналогично лечению ИТП. В рамках данного лечения пациентам назначают ГКС, в/в Ig и иммуносупрессивные ЛП (например, циклофосфамид, азатиоприн, ритуксимаб не по назначению). Согласно опубликованным отчетам о клинических случаях, даназол, дапсон, ацетилсалициловая кислота (Аспирин) и хлорохин демонстрируют эффективность при назначении в качестве вспомогательных ЛС.
Беременным женщинам с АФС-ассоциированной тромбоцитопенией назначают лечение с последующей эпидуральной анестезией или кесаревым сечением. В последнем случае досрочное родоразрешение с назначением в/в Ig.
Лечение кровотечений, связанных с АФС, зависит от их локализации и степени тяжести. При кровотечении на фоне АКТ отменяют антикоагулянты и назначают антидот [например, протамина сульфат (Протамин) или витамин К]. При тромбоцитопеническом кровотечении - переливание тромбоцитов наряду с переливанием эритроцитов. При одновременном наличии тромбоза и кровотечений лечение должно быть направлено на составляющую -> ALTE. Пациентам с высоким риском кровотечений отменяют антикоагулянты или назначают их в более низких дозах; пациентам с высоким риском тромбоза, несмотря на тромбоцитопению, - антикоагулянты и ЛП для повышения количества тромбоцитов.
При мультисистемном осложнении катастрофического АФС (ALTE), характеризующимся признаками тромбоза мелких сосудов (по результатам гистологического исследования) и нарушением функции нескольких органов (например, легких, ГМ, сердца, почек, кожи или ЖКТ) в течение короткого периода времени, пациентам назначают максимально интенсивную схему АКТ, плазмаферез и иммуносупрессивную терапию. Согласно недавно опубликованному отчету о клиническом случае, экулизумаб (ингибитор терминального этапа активации комплемента) продемонстрировал эффективность в рамках лечения пациента с рецидивирующим катастрофическим АФС.
Видео схема активации свертывания крови по внутреннему и внешнему пути - профессор А.Б. Добровольский
