Системная анафилаксия возникает, когда тучные клетки и, возможно, базофилы секретируют вазоактивные медиаторы, способствующие сокращению гладкой мускулатуры, что приводит к развитию системных ответов. Хотя тучные клетки в любом органе могут быть вовлечены в такие реакции, в зависимости от вида триггеров основными мишенями при анафилаксии являются ССС, дыхательная система, ЖКТ, кожа — места, где тучные клетки находятся в наибольшем количестве.
Системная анафилаксия возникает, когда эти клетки активируются для секреции медиаторов, таких как гистамин, с помощью поливалентных аллергенов, которые связываются и агрегируют IgE и FceRI на поверхности этих клеток, вызывая секрецию медиатора и классическую реакцию ГНТ.
а) Эпидемиология. Оценка ежегодных случаев заболеваемости системной анафилаксией и распространенности лиц группы риска ее развития скомпрометирована неточностью методов диагностики. Годовая смертность в США от системной анафилаксии составляет ~1500-2000 случаев.
Частота развития системной анафилаксии у взрослых, по оценкам, составляет 2-8% на основании рандомного объективного открытого телефонного опроса взрослых, который был проведен в 2011 г., и >82% врачей, практикующих ал-лергологов/иммунологов, врачей НМП, терапевтов и педиатров, сообщают о том, что встречались с системной анафилаксией. У детей, у которых пищевая аллергия встречается чаще, частота развития анафилаксии, вероятно, выше. Респираторные/кожные симптомы встречаются в >50% случаев, тогда как сердечно-сосудистые, неврологические и желудочно-кишечные симптомы — в <50%.
ЛП являются наиболее распространенным триггером, за ними следуют укусы насекомых, продукты питания, аллергены окружающей среды и латекс, но в некоторых случаях причина неизвестна (табл. 1). Примерно половина реакций возникает дома, 14% — в медучреждениях и 6-7% — дома у другого человека, на работе, в ресторане. АБ и рентгеноконтрастные вещества являются наиболее распространенными триггерами в больницах. В периоперационном периоде системные анафилактические реакции возникают с частотой около 1:2000-10 000, наиболее распространенными триггерами являются миорелаксанты/АБ, но могут быть также латекс, индукционные ЛП, хлоргексидин и другие ЛП.
На долю анафилаксии, вызванной продуктами питания и укусами насекомых, приходится 100 смертей в год. Большинство летальных анафилактических реакций на введенный в процессе укуса насекомых ядовитый белок проявляются в течение 30 мин после укуса. Большинству летальных реакций на продукты питания и укусы насекомых и на ЛП предшествует легкая реакция ГНТ на этот же аллерген. Распознавание таких ранних событий как важного фактора риска для будущей летальной анафилаксии должно приводить к действиям для предотвращения и купирования таких реакций. Пожилой возраст и сопутствующий мастоцитоз также являются важными предикторами повышенного риска развития тяжелой анафилаксии.
О некоторых типах пищевой аллергии сообщают 19% взрослых, и, вероятнее всего, она имеет место у 11%. Однако только половина таких аллергий классифицируются как серьезные. Большинство детей теряют аллергическую чувствительность на белок коровьего молока, яйца, пшеницу и сою к 5 годам, при этом чувствительность к арахису, лесному ореху и морепродуктам обычно длится дольше. Примерно 20% детей теряют чувствительность к арахису в школьном возрасте, но у небольшой части таких детей она снова восстанавливается в более позднем возрасте, особенно если они продолжают избегать этот продукт.
Латекс провоцирует анафилаксию у небольшой, но существенной группы людей, в частности у пациентов, которым было проведено несколько хирургических вмешательств в ранние годы жизни (например, у пациентов с расщелиной позвоночника/ВПР МВП), а также у людей с частыми контактами в более позднем возрасте, например у медперсонала. По оценкам, распространенность гиперчувствительности на латекс варьирует в пределах 1-6% в общей популяции и 10% — среди медработников с регулярным контактом.
За 5 лет FDA собрало 1100 отчетов об анафилаксии, вызванной латексом, включая 15 смертей. Отказ от использования перчаток с латексным порошком и доступность нелатексных нитриловых/поливиниловых перчаток снизили уровень распространения этой проблемы среди медперсонала. Контактная гиперчувствительность диагностируется путем проведения кожной пробы, а ГНТ — с помощью латекс-специфических тестов на IgE, проводимых in vitro.
б) Патофизиология:
1. Этиология. Медиаторы, освобождаемые активированными тучными клетками и базофилами, инициируют многие признаки и симптомы анафилаксии. Такие клетки постоянно экспрессируют FcεRI на клеточных поверхностях, что приводит к постоянному присоединению к ним АГн-специфичных IgE с последующей активацией АГн, образующими IgE:FcεRI-комплексы. Целью терапевтического вмешательства является предотвращение активации этих клеток/блокирование выработки/действия их медиаторов.
Другие клетки, помимо тучных и базофилов, также могут принимать участие в системной анафилаксии, в частности экспрессирующие индуцируемые FcεRI (например, эозинофилы, моноциты, АГн-представляющие и эпителиальные клетки), тем самым влияя на интенсивность, продолжительность и характер анафилактических реакций.
Большинство случаев IgE-зависимой активации тучных клеток возникают местно и приводят к развитию локальных заболеваний, например аллергического конъюнктивита, ринита и БА, когда аллергены оседают на соответствующей слизистой поверхности чувствительного индивида и проникают в ткани, где находятся сенсибилизированные тучные клетки. Для системной анафилаксии, предположительно, требуется аллерген (или неаллергенный антагонист) для системного распространения с целью активации тучных клеток в отдаленных местах. Однако активация контактной системы продуктами тучных клеток, такими как гепарин/триптаза, приводит к выработке брадикинина, что может способствовать развитию более тяжелых анафилактических реакций.
Нарушение метаболизма медиатора тучных клеток — фактора активации тромбоцитов — также может увеличивать степень тяжести системных реакций. Активация тучных клеток в периваскулярных зонах оказывает наибольшее влияние на сосудистые реакции. Ответные реакции различных органов на медиаторы тучных клеток могут различаться.
2. Аллергены. Большинство аллергенов — белки/гликопротеины, выступающие в качестве полных АГн как минимум с двумя эпитопами, распознаваемыми разными IgE-АТл, тем самым они могут способствовать выработке IgE при генетической расположенности к таким ответам. Протеазная активность некоторых аллергенов (например, клещей домашней пыли Der p1) может содействовать их проникновению в слизистые. Другие аллергены имеют липид-связывающие домены (например, Der р2), повышающие их АГн-активность.
Анафилактические реакции на человеческое моноклональное IgG-АТл — цетуксимаб — могут возникать при первом воздействии из-за наличия IgE к нечеловеческому углеводному фрагменту, галактозо-α-1,3-галактозе (a-gal), который был выработан клетками гибридомы животного и конъюгирует с IgG во время экспрессии. Сенсибилизация анти-a-gal-IgE, вызываемая укусами клеща, наиболее распространена на юго-востоке США. У этих сенсибилизированных пациентов также могут быть отсроченные анафилактические реакции, проявляющиеся через 3-7 ч после употребления красного мяса, содержащего α-gal, возможно, из-за трансформации моновалентных α-gal-аллергенов в поливалентные во время переваривания. В отличие от полных АГн, большинство ЛП действуют как гептаны.
Они ковалентно связываются с собственными белками в кровотоке, тканях и клетках, проявляя свойства многовалентных аллергенов, способных связывать и агрегировать IgE:FcεRI для активации тучных клеток.
Воздействие аллергена до возникновения ГНТ должно приводить к сенсибилизации. Этот процесс, который занимает минимум 1 неделю, включает процессирование АГн АГн-представляющими клетками, которые затем представляют пептидные аллергены T-helper 2 (Тн2)-клеткам (Т-лимфоцитам-хелперам), которые в свою очередь подают сигнал аллерген-специфическим В-клеткам к переключению изотипов глобулинов с аллерген-специфического IgM/IgG на IgE. Выработка IL-4/IL-13 Тh2-клетками и связывание лиганда CD40 Тh2 с CD40 В-клеток является обязательным для переключения класса АТл.
Следовательно, анафилаксия не возникает при первом воздействии аллергена (фаза сенсибилизации), так как, скорее всего, на первом этапе аллергены элиминируются с помощью АГн-специфичного IgE, но такие реакции могут возникать при последующих воздействиях аллергенов.
2.1 Продукты питания. Большинство случаев пищевой анафилаксии у детей возникает в ответ на яйца, арахис, коровье молоко, пшеницу и сою, в то время как арахис, лесные орехи и морепродукты вызывают большинство реакций у взрослых. Реакции на семена, например, кунжута, по-видимому, приобретают все большее значение, при этом различные продукты питания оказываются важными аллергенами у конкретных людей. Некоторые пациенты страдают от орального аллергического синдрома, который обычно развивается у пациентов, чувствительных к аллергенам пыльцы, у которых IgE к пыльце амброзии перекрестно реагирует с дыней, a IgE к пыльце березы — с персиком/яблоком.
Такие эпитопы пищевого аллергена обычно имеют конформационную форму (а не линейную) и легче разрушаются при нагревании (приготовлении пищи), кислотой желудка/протеазами кишечника и, таким образом, редко приводят к системным реакциям.
Анафилаксия, обусловленная пищевой аллергией на фоне ФН, возникает у сенсибилизированного пациента во время ФН в течение нескольких часов после приема провоцирующего продукта питания, но не после употребления продукта питания в отсутствие ФН. Креветки и пшеница являются наиболее распространенными причинными аллергенами в таких случаях. ФН увеличивает кишечную проницаемость для пищевых АГн, которые потом поступают в общую циркуляцию. Ацетилсалициловая кислота, НПВС и алкоголь также увеличивают кишечную проницаемость и могут спровоцировать пищевую анафилаксию. Рекомендуется избегать употребления провоцирующих продуктов питания за 4-6 ч до ФН.
2.2 Яд при укусах насекомых. За анафилактические реакции после укусов с впрыскиванием яда ответственны в основном представители семейства перепончатокрылых, включая пчелиных (медоносные пчелы и шмели), настоящих ос (осы, шершни и бумажные осы) и муравьев (огненные муравьи). Большинство аллергенов медоносных пчел содержат фосфолипазу А2 (Api m 1), гиалуронидазу (Api m 2) и мелитин (Api m 4). Ядовитые белки шмелей проявляют иммунологическую кросс-реактивность с белками медоносных пчел. Яды ос вступают в перекрестную реакцию между собой и включают фосфолипазу и гиалуронидазу, последний аллерген вступает в перекрестную реакцию с гиалуронидазой пчелы.
Яд огненных муравьев содержит различные алкалоиды, не являющиеся аллергенными, но способствующие возникновению стерильных пустул и различных аллергических белков, которые вступают в перекрестные реакции с аллергенами яда ос, например фосфолипазой, и ядовитыми аллергенами скорпионов. У человека может развиваться анафилактическая реакция при первом укусе одного насекомого при ранее возникшей сенсибилизации на кросс-реактивный яд после другого укуса.
Аллергены при укусах насекомых отряда двукрылых (комары, мошкара, звонцы, мухи) имеют слюнное происхождение и не вступают в перекрестную реакцию с ядовитыми аллергенами перепончатокрылых. Анафилаксия, вызванная белками слюны, по-видимому, встречается редко, но точных эпидемиологических данных нет, поскольку люди часто не подозревают об укусах комаров, а коммерческие диагностические реагенты высокого качества еще недоступны.
2.3 Латекс. Аллергенные белки латекса происходят из каучукового дерева — гевеи бразильской. Ирритативный дерматит является наиболее частой контактной реакцией, не связанной с приобретенным иммунитетом. Контактная гиперчувствительность, опосредуемая механизмами клеточного иммунитета на гаптеновые химикаты, которые используются в производстве латекса, проявляется местной реакцией, схожей с реакцией на ядовитый плющ, и может проявиться на следующий день после воздействия. Напротив, IgE-зависимая реакция ГНТ возникает в отношении белков латекса при воздействии на кожу (эластические материалы), слизистые/в/в (катетеры), пероральном (баллон) и ингаляционном (латексные перчатки, покрытые порошком) путях воздействия, вызывая развитие признаков и симптомов в течение нескольких минут.
IgE-опосредованные кросс-реакции возникают между IgE-антилатексными аллергенами и аллергенами, имеющимися в определенных свежих продуктах, например в бананах, каштанах, авокадо, киви, персиках, болгарском перце и помидорах, в таких случаях необходимым является исключение таких продуктов питания.
2.4 Вакцины. Системная анафилаксия на вакцины встречается редко, в 1,31:1 000 000 реципиентов. Анафилаксия, вызванная вакциной от гриппа, возникает в 1,3-1,9:1 000 000 случаях и, по-видимому, не связана с аллергией на яйца в анамнезе. Анафилаксия, спровоцированная вакциной, может быть обусловлена чувствительностью организма к различным компонентам вакцины.
3. IgE-независимые агонисты. Многие IgE-независимые активаторы тучных клеток не требуют процессинга и могут провоцировать реакцию при первом воздействии. Среди них — рентгеноконтрастные вещества, большинство наркотических ЛП, кроме фентанила, и ванкомицин. Доза и скорость введения, а также индивидуальные вариации реактивности определяют степень тяжести таких реакций. Что касается рентгеноконтрастных веществ, вещества с низкой ионной силой и изоосмолярностью менее склонны вызывать системные реакции, в отличие от веществ с высокой ионной силой и гиперосмолярностью.
Ванкомицин провоцирует IgE-независимую активацию тучных клеток, известную как «синдром красного человека», включающий зудящую гиперемию, но без нарушения работы ССС, при слишком быстром введении. Обычно такие реакции можно предотвратить путем уменьшения скорости введения АБ, тем самым снижая пиковые уровни.
Эндогенные активаторы тучных клеток включают нейропептиды, например субстанцию Р, нейрокинин А и пептид, связанный с геном кальцитонина, дефензины и анафилотоксины системы комплемента С3а и С5а. Хотя С3а и С5а имеют собственные рецепторы на тучных клетках, нейрокинины, ванкомицин и наркотические ЛП активируют рецепторы, связанные с G-белками, селективно экспрессируемые на тучных клетках, называемыми Mas-родственными рецепторами, связанными с G-белком Х2 (MRGPCR-X2; Mas-related G protein-coupled receptor Х2), что вызывает освобождение гистамина.
3.1 Ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты. Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте обычно проявляется как респираторная реакция с бронхоспазмом, заложенностью носа и ринореей/сердечно-сосудистой реакцией с гипотензией и крапивницей, хотя иногда возникают частичные перекрытия, включая желудочно-кишечные симптомы. В большинстве случаев такие реакции считаются фармакологически (не IgE) опосредованными и у сенсибилизированных пациентов могут возникать в ответ на любые ингибиторы ЦОГ-1. Хотя ингибиторы ЦОГ-1 могут переводить метаболизм арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь активации, механизм, лежащий в основе активации тучных клеток, неясен.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 считаются безопасными для пациентов с аспириновой БА, но не всегда для пациентов с ССЗ. В редких случаях реакция возникает только на один из ЛП этого класса, это указывает на синтез IgE к уникальному химическому фрагменту этого ЛП.
3.2 Физические раздражители. У определенных людей физические раздражители могут провоцировать крапивницу/системную анафилаксию. Эпизоды могут возникать в ответ на ФН, тепло, солнечное излучение, вибрацию, давление и холод. Анафилаксия, обусловленная ФН, иногда вызвана употреблением продуктов питания, независимо от наличия установленной сенсибилизации к продуктам питания, и возникает в течение нескольких часов после их употребления; ее можно избежать, отложив ФН на несколько часов после еды. В некоторых случаях может быть диагностирована семейная генетически обусловленная крапивница, вызываемая хо-лодом/вибрацией.
4. Аутоиммунитет, активирующие kit-мутации и наследственная альфа-триптаземия. У некоторых пациентов возникают спонтанные приступы анафилаксии без очевидного экзогенного стимула. В частности, пациенты с системным мастоцитозом/наследственной α-триптаземией склонны к развитию системной анафилаксии, возможно, вследствие большого количества тучных клеток с соматически приобретенной активирующей мутацией тирозинкиназы Kit, которая инициирует их статус активации/увеличения числа копий в TPSAB1, гене, кодирующем α-триптазу, соответственно. Как следствие, системная анафилаксия на укус перепончатокрылых насекомых может быть проявлением этих состояний, особенно если исходный уровень триптазы в сыворотке повышен.
Сходное заболевание — синдром активации мастоцитов — включает пациентов с клональным мастоцитозом, спровоцированным такими же мутациями Kit, или наследственной α-триптаземией, у которых рецидивирующие приступы анафилаксии не соответствуют ДК системного мастоцитоза. Наследственная а-триптаземия — АуД-заболевание — проявляется повышенным уровнем сывороточной триптазы (8-100 нг/мл) с признаками и симптомами со стороны многих органов, включая гиперемию кожи, зуд и вибрационную крапивницу, дизавтономию с СРК, гипермобильность суставов, анафилаксию и/или задержку смены зубов. Другой АуД-синдром крапивницы, вызванный вибрацией/трением, является следствием активирующих мутаций в Е2-рецепторе, связанном с G-белком адгезии.
В некоторых случаях хроническая крапивница обусловлена IgG/IgM к FcεRI/IgE. Возможно, активация комплемента усиливается агрегацией FcεRI в отношении преимущественной активации мастоцитов на коже/в стенках кровеносных сосудов, где они экспрессируют рецепторы С5а и СЗа, в отличие от большинства тучных клеток в легких, у которых эти рецепторы отсутствуют. Аутоиммунная прогестерон-опосредованная анафилаксия, катамениальная анафилаксия обычно возникает непосредственно перед менструацией и может отвечать на медикаментозные/хирургические вмешательства по предотвращению менструации. Тучные клетки человека также экспрессируют низкоаффинный рецептор IgG —FcγRIIa, который при агрегации с иммунными комплексами IgG способен активировать тучные клетки, и могут принимать участие в некоторых эпизодах анафилаксии.
в) Патобиология. Тучные клетки принимают участие в приобретенных и врожденных формах иммунитета. Они образуются из предшественников костного мозга и завершают свое развитие в периферических тканях, в основном под воздействием фактора стволовых клеток, лиганда рецепторов тирозинкиназы, называемого Kit. Связываясь с аллерген-специфическим IgE, тучные клетки активируются с помощью поливалентных аллергенов, взаимодействующих с IgE, и агрегируют FcεRI на поверхности клеток. Это может быть важно при защите от определенных патогенов, например гельминтов, вызывающих сильную IgE-опосредованную реакцию, или в отношении белковых токсинов, которые уничтожаются протеазами тучных клеток.
Тучные клетки, подвергшиеся воздействию IFN-γ, становятся способными к процессингу АГн и презентации Т-лимфоцитам. Играют ли тучные клетки человека критическую, незаменимую роль в таких биологических и иммунологических процессах, остается неясным. Однако их центральная роль в реакции ГНТ очевидна.
Видео №1: схема реакции гиперчувствительности I типа (аллергической реакции первого типа)
Видео №2: первая и неотложная помощь при анафилактическом шоке
