Нежелательные медикаментозные реакции (ADR, adverse drug reaction) считаются важной проблемой здравоохранения, так как приводят к повышенной частоте осложнений и смертности. ВОЗ определяет ADR как непреднамеренную, вредную для здоровья реакцию на ЛП, возникающую при обычной дозировке.
Классическое фармакологическое определение ADR Роулингса и Томпсона разделяет такие реакции на 2 основных типа: реакции типа А, которые являются прогнозируемыми и зависят от дозировки, и реакции типа В, которые являются непрогнозируемыми и не зависят от дозировки. Реакции типа В насчитывают 10-25% всех ADR и включают лекарственную аллергию.
Номенклатурная комиссия ВОЗ определяет лекарственную аллергию как реакцию гиперчувствительности, для которой фиксируется определенный иммунологический механизм: процесс, опосредованный В-клетками (АТл), или процесс, опосредованный Т-клетками. Большинство опубликованных эпидемиологических исследований ссылаются на ADR в целом, а не конкретно на лекарственную аллергию, так как часто доказательство специфических для лекарственного препарата механизмов, опосредованных В- или Т-клетками, является сложным, а АГн может быть метаболит ЛП.
а) Эпидемиология. Лекарственная аллергия ответственна за значительную частоту осложнений, смертность и социоэкономические расходы, которые, вероятно, являются недооцененными. Имеющиеся данные должны быть внимательно оценены, так как они включают разные популяции, разные определения ADR и лекарственной аллергии, а также разные методологии, особенно в отношении анализа данных.
В течение 6 мес программой Boston Collaborative Drug Surveillance Program были собраны все ADR у 4031 госпитализированного пациента. Частота возникновения была заявлена как 6,1%, из которых 42% случаев были тяжелыми; 1% тяжелых реакций привел к смерти пациента. При использовании автоматической системы обнаружения в больнице Солт-Лейк-Сити среди 36 653 госпитализированных пациентов было зафиксировано 731 ADR. Из них только 12,3% были заявлены врачами в больнице.
В результате проведения метаанализа американских проспективных исследований, проводимых в период 1966-1996 гг., было указано, что у 15% госпитализированных пациентов были ADR и что частота госпитализаций, связанных с ЛП, варьирует от 3 до 6%. Многие другие последующие исследования говорят об аналогичных данных. Эпидемиологическая информация о лекарственной аллергии среди негоспитализированных людей и общего населения еще более ограничена и в основном касается исследования АБ.
Часто терапевты первыми встречаются со случаями у негоспитализированных пациентов предполагаемой нежелательной реакцией на препараты. Поэтому именно терапевты играют ключевую роль в принятии решения — опровергнуть диагноз или направить пациента на более детальное обследование. Наличие структурированного подхода к диагностике различий реакций гиперчувствительности и реакций негиперчувствительности на ЛП может предотвратить развитие угрожающих жизни реакций и одновременно с этим снизить частоту гипердиагностики гиперчувствительности к ЛП.
1. Факторы риска. Для развития лекарственной аллергии выявлено несколько факторов риска. Определенные ЛП чаще вызывают нежелательные реакции, а некоторые ЛП приводят к более тяжелым реакциям (табл. 1). Дозировка и путь введения ЛП также могут быть факторами риска; прерывистые, повторяющиеся введения ЛП могут быть более сенсибилизирующими, чем непрерывная терапия. Медикаментами, которые, вероятнее всего, вызывают интраоперационную анафилаксию, являются нейромышечные блокаторы, АБ (особенно β-лактамы), латекс и опиоиды.
Лекарственная аллергия чаще отмечается у женщин и у пациентов с ВИЧ-инфекцией или реактивацией некоторых видов герпесвирусов. Некоторые этнические группы являются более склонными к развитию определенных ADR. Например, белокожие американцы находятся в группе более высокого риска, чем другие этнические группы, развития реакций гиперчувствительности к абакавиру, ингибитору обратной транскриптазы. Американцы африканского происхождения более склонны к развитию лекарственной аллергии, вызванной иАПФ. Некоторые люди страдают от множественной гиперчувствительности к ЛП, которая является синдромом, возникающим как последствие чрезмерной стимуляции Т-клеток и характеризующимся продолжительными реакциями гиперчувствительности к одному или нескольким ЛП.
Необходимо отметить, что активация Т-клеток, характеризующаяся экспрессией PD1+/CD38+ на CD4+ Т-клетках, может присутствовать у пациентов с множественной гиперчувствительностью к ЛП в течение многих лет.
В США у 10% пациентов, обратившихся за МП, в анамнезе отмечена аллергия на пенициллин, однако при тестировании с применением соответствующей панели кожных проб менее чем у 10% таких пациентов подтверждается гиперчувствительность к пенициллину. Завышенные показатели аллергии на пенициллин в отчетности являются существенной проблемой для рациональной антибиотикотерапии с выраженными осложнениями, включая более высокую устойчивость к АБ, повышенные расходы на лечение, а также более длительную госпитализацию пациентов.
Пациенты с положительным анамнезом и отрицательными результатами кожных проб переносят АБ пенициллинового ряда так же, как и пациенты из общей популяции с отрицательным анамнезом; помимо этого, частота повторной сенсибилизации является очень низкой.
б) Патофизиология. Реакции гиперчувствительности на ЛП могут быть классифицированы в соответствии с типами иммунологических реакций. Иммунологические реакции на какой-либо АГн могут быть различными и приводить к комплексу реакций, в том числе и на ЛП. ЛП, которые чаще являются причинами выраженных аллергических реакций, указаны в табл. 1.
Большинство фармакологических препаратов являются простыми структурами с молекулярной массой <1000 Д. Сами по себе они не могут вызывать гиперчувствительные иммунологические реакции. Однако большинство таких ЛП способны ковалентно связываться с белками и образовывать комплексы гаптен-носитель с препаратами с малой молекулярной массой, выступающими в качестве гаптена, и белком, выступающим в роли носителя. Комплексы гаптен-носитель могут вызывать иммунологические реакции, при этом большинство реакций направлены на гаптен. Помимо того, что ЛП с малой молекулярной массой выступают в качестве гаптенов, существует подтверждение, что они могут активировать рецепторы лимфоцитов, непосредственно связываясь с ними.
Хорошо известным примером препарата с малой молекулярной массой является пенициллин. Бензилпенициллин имеет молекулярную массу ~300 Д и метаболизируется до фрагмента гаптена пенициллоила. Фрагмент пенициллоил, включающий 95% всех метаболитов пенициллина, считается основным детерминантом, так как является основным метаболитом пенициллина (95%). Он конъюгируется с поли-d-лизином, в результате чего образуется пенициллоил-полилизин, доступный на рынке как Pre-Pen (ALK-Abello, Round Rock, TX), для проведения кожных проб. Остальные 5% метаболитов пенициллина считаются неосновными детерминантами.
Хотя они находятся в очень малом количестве, такие детерминанты фактически вызывают большинство анафилактических реакций немедленного типа, а основные детерминанты (95%) связаны с более поздними и менее тяжелыми реакциями. Реактивы неосновных детерминант никогда не были доступны на рынке США. Кожные пробы на пенициллин широко не используются врачами в США; ежегодно продается только 40 000 доз основного детерминанта.
В отличие от простых ЛП с малой молекулярной массой, терапевтические ЛП, которые являются белками с молекулярной массой >5000 Д, могут распознаваться иммунной системой человека и приводить к сенсибилизации и реакциям гиперчувствительности при последующих воздействиях. Так как такие белки являются полными АГн, они могут использоваться в качестве реактивов кожных проб или в качестве АГн или аллергенов в in vitro пробах. Среди терапевтических белковых реагентов, способных вызывать реакции гиперчувствительности, — антитимоцитарный глобулин (кролика или лошади), стрептокиназа, латекс и такие вакцины, как столбнячный анатоксин.
Биологические препараты, включая моноклональные АТл, все больше и больше называются причинами гиперчувствительности к ЛП. Предполагается, что мышиные АТл являются наиболее иммуногенными, за ними следуют химерные, а затем гуманизированные моноклональные АТл. Различные рекомбинантные белки человека, включая инсулин и полностью гуманизированные моноклональные АТл, также могут вызывать реакции гиперчувствительности. Помимо реакций гиперчувствительности, биологические препараты, например моноклональные АТл, могут вызывать и другие иммунологические реакции. Одной такой реакцией является синдром выброса цитокинов, при котором высокие уровни цитокинов приводят к общим симптомам, включая лихорадку, артралгию и капиллярную утечку; изначально это было описано для препарата IL-2.
Иммунный дисбаланс — это другая иммунологическая реакция, примером которой является терапия, препятствующая активации ФНО, приводящая к иммунной дисрегуляции, включая повышенную восприимчивость к инфекции или аутоиммунитет.
в) Клинические проявления. Клинические проявления лекарственной аллергии часто включают дерматологический компонент. По оценкам, 80-90% лекарственных аллергических реакций приводят к одному из следующих кожных проявлений: экзантематозные или кореподобные высыпания; крапивница, ангионевротический отек или оба; контактный дерматит; фиксированная токсидермия; высыпания, похожие на полиморфную эритему; фоточувствительность. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно провоцируются ЛП и сопровождаются синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом; эозинофилия, вызванная ЛП, и общий синдром также известны как синдром лекарственной гиперчувствительности и острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, также известная как синдром лекарственной гиперчувствительности, обычно проявляется с макулопапулезной кожной сыпью, лихорадкой и повышенным уровнем АЛТ, и 75% случаев связаны с противосудорожными препаратами. Такие состояния, хотя и редкие, вызывают значимую частоту осложнений и даже смертность, и именно поэтому врачам важно вовремя распознать тяжелые кожные нежелательные реакции и прекратить прием пациентом соответствующих ЛП. Среди некоторых факторов тяжелых кожных нежелательных реакций, которые отличают их от более легко протекающих кожных реакций, включение в реакцию, кроме кожи, и других органов (например, печень, почки); лихорадка; эозинофилия; проявления реакций на слизистых, при этом очаги таких поражений — болезненные, пузырчатые или пустулезные.
г) Диагностика. Диагностика лекарственной аллергии может быть простой, если пациент недавно начал терапию с применением одного препарата, который точно вызывает гиперчувствительность, например β-лактамные АБ. Для госпитализированных пациентов, для которых прием различных ЛП начинается и прекращается, определение предполагаемого этиологически значимого ЛП может быть сложным, требовать полного и всеохватывающего анамнеза вместе с проведением медицинского осмотра. Для диагностики требуется также сравнительная оценка клинических проявлений и временных отношений.
Тесты in vitro редко являются клинически полезными. In vivo тестирование, например, кожные пробы и проактивный подбор дозы, могут быть показаны в некоторых ситуациях.
д) Дифференциальная диагностика. Для отличия лекарственной аллергии от других ADR используется несколько критериев. Аллергические реакции возникают у малого числа пациентов, получающих ЛП, и такие реакции не могут быть предугаданы. Наблюдаемые клинические эффекты не напоминают известные фармакологические действия ЛП. При отсутствии предыдущего воздействия лекарственного препарата симптомы аллергической реакции или гиперчувствительности редко проявляются до 1 недели непрерывной терапии. В целом ЛП, которые непрерывно используются несколько месяцев или дольше, редко являются ответственными за реакции.
Лекарственная аллергия часто напоминает другие аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, например анафилаксию, крапивницу и сывороточную реакцию. Хотя большинство медикаментозных реакций включают кожные проявления, некоторые включают только другие органы, например инфильтраты в легких, сопровождающиеся эозинофилией, гепатит и острый интерстициальный нефрит. Список ЛП, вызывающих органоспецифические реакции, представлен в табл. 2. Определено, что специфические для ЛП АТл или рецепторы Т-клеток вступают в реакции с предполагаемыми ЛП или соответствующими метаболитами ЛП. Как и с ADR в целом, часто реакции утихают после отмены ЛП.
Однако реакция гиперчувствительности может оставаться и даже усиливаться из-за образования метаболитов ЛП, выступающих в качестве гаптенов и связывающихся с белками-носителями, например с сывороточным альбумином человека.
е) Лечение научно доказанными методами. Существует небольшое количество научно доказанной информации относительно лекарственной аллергии, заболеваний, которые обычно являются ятрогенными. Было проведено одно исследование, в котором производилась оценка ВИЧ-положительных пациентов, у которых ранее была нежелательная реакция на ко-тримоксазол, и сделан вывод, что десенсибилизация приводит к меньшему количеству нежелательных реакций и меньшему количеству прекращения лечения пациентов с ранее известной гиперчувствительностью от легкой до средней степени тяжести.
Во втором исследовании проводилась оценка лечения токсического эпидермального некролиза, и был сделан вывод, что рандомизированные контролируемые исследования для оценки действия наиболее широко используемых препаратов (системные ГКС, циклоспорин, в/в иммуноглобулин) отсутствуют.
Существуют опубликованные клинические руководства для управления реакциями гиперчувствительности, вызванными инфузиями химиотерапевтических или биологических препаратов. Такие руководства разработаны как часть инициативы по улучшению клинической практики, что привело к стандартизации подходов к лечению и отчетности об ADR.
ж) Профилактика. Хотя обычно исходы ADR благоприятные, очевидно, что профилактика таких реакций является важной задачей. Врачи должны прописывать ЛП, только если они клинически обоснованы, и, если возможно, должны избегать ЛП, которые вызывают реакции гиперчувствительности (см. табл. 1). Перед началом приема ЛП у пациента необходимо узнать о предыдущих ADR на этот препарат или прочие фармакологически связанные ЛП. В соответствующих случаях, вероятнее, пероральное введение является более предпочтительным, чем парентеральное введение; анафилаксия менее вероятна, как и сенсибилизация.
Доступны протоколы для кожных проб на ксеногенные антисыворотки и для управления реакциями лекарственной гиперчувствительности (например, премедикация, подбор дозы, десенсибилизация). Общий алгоритм представлен на рис. ниже.
Руководство для лечения пациентов с лекарственной аллергией в анамнезе. Если у пациента предполагается или имеется лекарственная аллергия, первым выбором является использование соответствующего неперекрестно-реагирующего лекарственного препарата. Если такой препарат недоступен или если пациент не реагирует на него, проводится дальнейшая оценка на основании доступности надежного иммунологического теста для определения гиперчувствительности к лекарственному препарату
Риск развития анафилактической реакции на ЛП, например пенициллин, зависит от предыдущих приемов препарата, клинических проявлений и степени тяжести (табл. 3). Если у пациента была реакция немедленного типа, которая имела быстрое проявление, включала угрожающие жизни симптомы и признаки и возникала относительно недавно, такой пациент находится в группе высокого риска развития тяжелой анафилактической реакции при последующем введении этого препарата.
Даже при отрицательных результатах кожной пробы Pre-Pen у пациента может иметься реактивность против неосновных детерминант препарата, поэтому подход к пациентам, которым требуются β-лактамные АБ, зависит от риска, как указано в табл. 3. Риски и польза должны быть тщательно обсуждены и задокументированы. Для пациентов с высоким уровнем риска должен быть проведен внимательный подбор дозы. Если возникает реакция, должна быть проведена десенсибилизация, если таким образом гарантируются клинические риски и польза.
з) Прогноз. Большинство аллергических реакций на ЛП включают кожные высыпания, которые являются самоограниченными и проходят вскоре после прекращения приема провоцирующего препарата. Однако ~ у 1:1000 госпитализированных пациентов возникают тяжелые, угрожающие жизни реакции. Наиболее частой причиной осложнений и смертности являются тяжелые кожные реакции. В 1998 г. частота смертей у пациентов с ADR из числа госпитализированных в системе Medicare была на 20% выше. В данном исследовании доля ADR, представленных аллергическими реакциями, не была определена, но она составляла 20% случаев.
Большинство реакций на препараты проходят, но могут возникать рецидивы с промежутком от нескольких дней до нескольких недель после отмены провоцирующего ЛП, особенно в случае карбамазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, сульфасалазина, аллопуринола и противовирусных препаратов. В таких случаях использование ГКС может быть эффективным.
Одним из наиболее тяжелых проявлений, связанных с лекарственной аллергией, является анафилактический шок. Обычно он является IgE-опосредованным, но может возникать при не-IgE-опосредованных реакциях на ЛП, как, например, на НПВС или рентгеноконтрастные вещества. По оценкам, в США ежегодно умирают 1500 человек из-за анафилаксии, вызванной ЛП. В Великобритании именно применение ЛП является основной причиной смертей в результате анафилактических реакций.
и) Перспективы. Фармакогеномика — важный метод выявления пациентов, находящихся в группе риска развития выраженных аллергических реакций на определенные ЛП. HLA-генотипирование может использоваться для выявления пациентов, которые находятся в группе повышенного риска развития гиперчувствительности к ЛП. Например, пациенты с HLA-B*5701 находятся в группе повышенного риска развития реакции гиперчувствительности к лекарственному препарату абакавир, ингибитору транскриптазы ВИЧ. Тяжелые кожные нежелательные реакции на аллопуринол связаны с генетическим маркером HLA-В*5801.
У пациентов азиатского происхождения экспрессия HLA-В*1508 коррелирует с развитием синдрома Стивенса-Джонсона при назначении карбамазепина. Почему такой генетический вариант не является фактором риска для пациентов африканского или европейского происхождения, неясно.
Среди других способов, которые могут помочь определить пациентов с предрасположенностью к тяжелым реакциям лекарственной гиперчувствительности, — полиморфизмы в генах, кодирующих рецепторы, ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты и систему репарации макромолекулярных аддуктов.
