Гетерогенная группа расстройств, называемых несовершенным остеогенезом, включает тип тяжести, сопряженный с гибелью в пренатальном/неонатальном периоде, другие легкие проявления, затрудняющие выявление пораженных лиц в общей популяции. Объединяющий признак — наследственная остеопения (недостаточность костной ткани) с первичными дефектами белкового матрикса в костях, других тканях. Клинические синдромы характеризуются остеопорозом, склонностью к переломам.
а) Эпидемиология. Тщательных эпидемиологических исследований не проводилось, более легкие формы несовершенного остеогенеза I типа сливаются с фенотипами семейного остеопороза, предрасположенности к переломам, гипермобильности суставов, обнаруживаемыми в общей популяции. Общая распространенность несовершенного остеогенеза — 1-2:20 000 новорожденных. Неонатальная летальная форма (II тип), вызванная новой мутацией в родительской гамете, встречается 1:50 000 новорожденных.
б) Патобиология:
1. Патогенез. Большинство пациентов, у которых были обнаружены мутации, имеют дефекты в двух генах, кодирующих цепи проколлагена коллагена I типа, COL1A1 и COL1A2. Коллаген I типа состоит из двух цепей проколлагена al и одной цепи проколлагена α2; для синтеза зрелого волокна требуется значительная посттрансляционная модификация, которая происходит надлежащим образом только в случае переплетения трех цепей проколлагена с образованием тройной спирали. Посттрансляционная модификация должна быть совершенной и завершаться с правильной скоростью.
Мутация, которая влияет на формирование тройной спирали, например замена одного из обязательных остатков глицина, располагающихся в каждом третьем положении, оказывает неблагоприятное влияние на модификации, которые делают молекулу способной к образованию эффективных зрелых волокон. В результате изменение одного нуклеотида, приводящее к миссенс-мутации, может иметь серьезные последствия для внеклеточного матрикса, вызывать тяжелое состояние.
Мутация, устраняющая весь аллель или синтез любого продукта, способного переплетаться с нормальными цепями проколлагена, оказывает менее выраженное влияние на внеклеточный матрикс, на тяжесть несовершенного остеогенеза. Примеры наиболее распространенных классов мутаций показаны в табл. 3. В настоящее время известны сотни мутаций. Пациенты с мутациями в генах COL1A1/COL1A2 — гетерозиготные (наиболее распространенные формы несовершенного остеогенеза), наследуются как АуД признак. Несколько АуР форм несовершенного остеогенеза возникают вследствие мутаций в генах, кодирующих ферменты, формирующие из коллагена I типа зрелые фибриллы.
2. Патологическая анатомия. Помимо грубой патологии, связанной с клиническими проявлениями, наиболее характерно первичное уменьшение количества костного матрикса, вторичная недостаточная минерализация.
в) Клинические проявления. Основные фенотипические проявления несовершенного остеогенеза показаны в табл. 3. Среди наиболее распространенных форм наиболее тяжелый тип — II, за которым следуют в порядке убывания тяжести III, IV, I типы. При II типе младенцы рождаются мертвыми/умирают вскоре после рождения от легочной недостаточности, вторичной по отношению к малой ГК, часто усугубляющейся множественными переломами ребер. Описано несколько случаев младенцев, проживших несколько лет, но нуждавшихся в пристальном медицинском внимании.
Несовершенный остеогенез III типа можно спутать с II типом при рождении, и только выживаемость помогает их различить. Костная деформация выражена, не обязательно вызвана переломами. Подвижность нарушена, большинству пациентов в раннем возрасте требуется инвалидная коляска. Рост может быть низким. В связи с прогрессирующей деформацией позвоночника, переломами ребер, распространенная проблема с возрастом — рестриктивное заболевание легких (пациенты часто умирают от легочных осложнений). Платибазия, приводящая к сдавлению ствола ГМ, краниоцервикального перехода, может вызывать центральное апноэ во сне, головную боль, симптомы поражения верхнего мотонейрона.
Пациенты с несовершенным остеогенезом IV типа низкого роста, с деформацией костей, аномальными зубами, которые опалесцируют, легко изнашиваются (несовершенный дентиногенез). Как и при несовершенном остеогенезе I типа, в детстве высока склонность к переломам, снижается в подростковом возрасте. Отличительная особенность несовершенного остеогенеза IV типа — нормальный оттенок склеры.
Несовершенный остеогенез I типа — наиболее распространенная форма, склера пациентов с голубоватым/ сине-серым оттенком. Пациенты с несовершенным остеогенезом I типа, несовершенным дентиногенезом имеют более выраженные нарушения скелета. Риск перелома уменьшается в зрелом возрасте, но вновь становится серьезным у женщин после менопаузы.
При всех формах несовершенного остеогенеза характерно нарушение слуха, связанное с возрастом, и до подросткового возраста развивается редко. Тугоухость бывает смешанной/преимущественно кондуктивной.
Тяжесть АуР форм несовершенного остеогенеза (типы VI-IX) варьирует от таковой при IV типе до тяжести формы II типа. Они могут иметь отличительные рентгенологические/гистопатологические признаки.
г) Дифференциальная диагностика. Спектр диагностических возможностей у человека с множественными переломами зависит от возраста. Если в младенчестве рассматривается диагноз несовершенного остеогенеза II или III типа, необходимо исключить другие генетические состояния — гипофосфатазию, тяжелую остеохондродисплазию (например, ахондрогенез, формы спондилоэпифизарной дисплазии), синдром Менкеса. Рентгенологические признаки помогут поставить диагноз, но зачастую врач неонатолог должен быстро оценить состояние пациента. Может оказаться полезным анализ активности ЩФ, содержания меди в сыворотке.
В детстве наиболее часто вопрос о наличии легкой формы несовершенного остеогенеза возникает в случае жестокого обращения с ребенком. В этой ситуации, если ребенок получает неадекватные/повторяющиеся случайные травмы, характер переломов обычно различен, а минерализация костей должна быть нормальной. Аномальный оттенок склеры, несовершенный дентиногенез, вормиевы кости (микротрещины вдоль швов черепа) подтверждают диагноз несовершенного остеогенеза. Правовые органы и органы защиты детей для исключения несовершенного остеогенеза требуют предоставления результатов анализа продукции коллагена культивированными фибробластами кожи/анализ ДНК на наличие мутации.
В старшем детском возрасте у любого пациента, наблюдаемого с повторными переломами, необходимо заподозрить идиопатический ювенильный остеопороз. Многие остеохондродисплазии связаны с низким ростом, деформацией скелета, склонностью к переломам. Пикнодизостоз, остеопетроз связаны со склерозом костей, но не с остеопорозом. У взрослых ранний остеопороз можно спутать с несовершенным остеогенезом. Мутации в генах коллагена I типа вызывают семейный остеопороз, фенотипические изменения скелета сливаются. Пациенты с истинным несовершенным остеогенезом могут иметь аномалии склеры, слуха/зубов, положительный семейный анамнез.
Анализ конкретных ферментов, дефектных при рецессивных формах несовершенного остеогенеза, показан при постановке диагноза, проведении репродуктивного консультирования, пренатальной диагностики (при необходимости).
д) Лечение. Лечение скелетных осложнений основано на ортопедических, физиотерапевтических, эрготерапевтических подходах. РФ. Для лечения несовершенного остеогенеза применяется памидроновая кислота (наиболее изучена в последние 25 лет). Также показана золедроновая кислота*.
P.S. * КР «Незавершенный остеогенез (Несовершенный остеогенез)». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Ризедронат (2,5 или 5 мг/сут) увеличивает минеральную плотность костной ткани, уменьшает количество первичных, рецидивирующих переломов у детей с несовершенным остеогенезом.
РФ. Схожа эффективность пероральной алендроновой кислоты (Алендроната), в/в неридроната (2,0 мг/кг каждые 3 мес). Долгосрочная цель - сохранить функциональную активность пациента, его независимость как личности. У некоторых пациентов эти цели могут быть достигнуты путем разумного использования стержней для интрамедуллярного остеосинтеза длинных костей ног для профилактики деминерализации, связанной с отсутствием активности, если удается поддерживать мобильность пациента, способность к передвижению.
Необходимо генетическое консультирование здоровых родителей ребенка с несовершенным остеогенезом. Родителям ребенка с несовершенным остеогенезом II типа необходимо предполагать возможность герминативного мозаицизма (который хорошо документирован при этом состоянии). Если у одного из родителей есть «новая» мутация в одном из генов проколлагена I типа и несколько клеток гонад несут эту мутацию, риск рецидива у будущих детей значительный. Если мутацию у пораженного ребенка можно определить и мутация возникла у отца, риск рождения второго ребенка с патологией можно оценить количественно (с помощью молекулярного анализа спермы).
