Синдром Марфана — АуД плейотропное заболевание, вызванное дефектами главного компонента внеклеточных микрофибрилл, большого гликопротеина фибриллина-1. Проявления болезни наблюдаются во многих системах, особенно в органе зрения, скелете, сердце, аорте, легких, кожных покровах.
Примечательные особенности включают дислокацию хрусталика, высокий рост с особенно длинными конечностями, пальцами, килевидную/воронкообразную деформацию ГК с аномальным искривлением позвоночника, ПМК, пролапс трикуспидального клапана, расширение синусов Вальсальвы, предрасположенность к расслоению аорты, спонтанному пневмотораксу, патологическим растяжкам на коже, грыжам, эктазии ТМО.
В отсутствие лечения пациенты часто умирают <30-40 лет от расслоения аорты/ХСН.
а) Эпидемиология. Синдром Марфана — распространенное менделевское расстройство, с частотой ~1:5000 новорожденных. Синдром Марфана встречается во всем мире, без этнической/географической предрасположенности.
б) Патобиология:
1. Патогенез. Мутации в гене FBN1, располагающемся на 15q21.1 хромосоме, кодирующем фибриллин-1, вызывают синдром Марфана, связанные с ним нарушения соединительной ткани. Обнаружено >1500 различных мутаций, и лишь немногие из них встречаются более чем в одной семье. Пациенты гетерозиготны по мутациям в гене FBN1, поэтому заболевание наследуется по АуД типу.
Внеклеточные микрофибриллы — полимеры многих молекул фибриллина-1, повсеместно встречающиеся во внеклеточном матриксе большинства тканей. Латентный белок, связывающий трансформирующий фактор роста-β, который удерживает цитокин в неактивном состоянии, гомологичен с областями фибриллина. Аномалии качества/количества микрофибрилл нарушают передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β, особенно во время эмбрионального развития, постнатального роста.
Исследования на генно-инженерных конструкциях у мышей, несущих человеческие мутации в гене FBN1, показали, что чрезмерная передача сигналов трансформирующего фактора роста-β вызывает аномальное образование перегородок в легких (предшественник пневмоторакса), разрастание костей, ПМК, мышечную гипоплазию, расширение аорты. Этот фундаментальный сдвиг в понимании патогенеза синдрома Марфана позволил разработать новые методы лечения, например, с использованием небольших молекул, влияющих на активность трансформирующего фактора роста-β/последующую передачу его сигналов.
Признаки синдрома Марфана сильно различаются даже среди родственников, которые имеют одинаковую мутацию в гене FBN1. Эта изменчивость сохраняется после учета влияния возраста. По неясным причинам мужчины болеют более тяжело.
2. Патологическая анатомия. Признаки синдрома Марфана зависят от возраста. Некоторые дети с тяжелым заболеванием имеют грубые черты лица, часто умирают от митральной и сердечной недостаточности, несмотря на агрессивное лечение. С другой стороны, синдром Марфана сливается с несколькими родственными расстройствами, пациенты могут не обращаться за МП, диагноз не ставится до зрелого возраста.
Ни одно из макроскопических/микроскопических патологических изменений не является специфичным для синдрома Марфана. Дегенерация среднего слоя стенки аорты, характеризующаяся нарушением порядка, фрагментацией эластических волокон, повышенным содержанием протеогликана (часто неправильно именуемое кистозным медионекрозом), может наблюдаться при других заболеваниях, у пожилых людей с АГ. Расслоение аорты обычно начинается чуть выше аортального клапана (тип А), часто распространяется до бифуркации. Смерть обычно наступает в результате ретроградного расслоения, гемоперикарда. Около 10% расслоений начинается в нисходящем отделе грудной аорты (тип В).
Внешний вид (а) и рентгенограммы (б) кистей с арахнодактилией. Обратите внимание на симметричное удлинение коротких трубчатых костей.
в) Клинические проявления. Хрусталик имеет тенденцию смещаться кверху, а ресничная связка обычно остается незатронутой. Повышен риск отслоения сетчатки, особенно у пациентов с сильной миопией. Трубчатые кости разрастаются, что приводит к непропорциональному росту (долихостеномелия), длинным пальцам (арахнодактилия), деформации грудины. Связки ослаблены, что вызывает сколиоз, гипермобильность суставов. Часты врожденные контрактуры, особенно локтевого сустава. Нёбо высокое, аркообразное, зубной ряд может быть скучен, прикус нарушен. ПМК — у 80% пациентов, створки клапана постепенно утолщаются (по данным гистопатологического исследования наблюдаются их миксоматозные изменения).
Митральное кольцо может расширяться, кальцифицироваться. Расширение корня аорты начинается в синусах Вальсальвы, прогрессирует с возрастом, хотя и с очень переменной скоростью. У большинства мужчин с синдромом Марфана к подростковому возрасту размер корня аорты превышает верхний предел нормы для их площади поверхности тела. У некоторых женщин наблюдается более медленное прогрессирование заболевания, диаметр корня аорты может быть близок к верхней границе нормы, вплоть до взрослого возраста. Дистальная часть восходящей аорты обычно не расширена. Спонтанный пневмоторакс, возникающий в результате разрыва апикальных пузырьков, встречается у 5% пациентов.
Растяжки (атрофические стрии) появляются на участках, подверженных изгибу (плечи, грудь, поясница). У большинства людей с синдромом Марфана увеличен спинномозговой канал в пояснично-крестцовой области, что может быть видно на простых рентгенограммах, особенно в случае расширения выходных отверстий нервов. КТ/МРТ позволяют поставить диагноз: у пациентов с болью в спине, корешковыми симптомами следует проводить эти визуализирующие исследования. Расширение ТМО прогрессирует с возрастом; большие передние менингоцеле в тазовой области — тяжелое проявление.
Распространены простые кисты в печени, почках, увеличивающиеся с возрастом, редко вызывающие клинические проблемы. У взрослых — часто апноэ во сне.
Гиперподвижность суставов при синдроме Марфана (а, б). Сравнение подвижности лучезапястного и I запястно-пястного суставов у пациента с синдромом Марфана (в) с нормальными суставами (г).
г) Дифференциальная диагностика. Состояния, которые клинически и генетически перекрываются с синдромом Марфана, включают аневризму аорты, эктопию хрусталика, ПМК, умеренное расширение аорты, стрии, изменения скелета (MASS-фенотип; mitral valve prolapse, mild aortic dilation, striae, skeleton), который присутствует во многих случаях семейного ПМК, синдром Лойса-Дитца. Большинство из этих состояний диагностируются клинически, поэтому различить их можно условно.
Для этого очень важен тщательный сбор семейного анамнеза. Молекулярно-генетическое тестирование играет ограниченную роль. Однако, если в семье установлена мутация в гене FBN1, анализ ДНК можно эффективно использовать для диагностики до появления симптомов или в пренатальном периоде. Синдром Лойса-Дитца, который связан с генерализованной извилистостью артерий, предрасположенностью к их расслоению, вызван мутацией в гене одного из двух рецепторов трансформирующего фактор роста-β, TGFBR1 и TGFBR2, в клинической практике доступен их молекулярный анализ. Большинство мутаций в генах TGFBR1 и TGFBR2 не вызывают синдром Лойса-Дитца, но предрасполагают к семейной аневризме грудной аорты, ее расслоению.
Вопрос о синдроме Марфана чаще возникает у высоких, долговязых подростков, у которых есть несколько незначительных особенностей скелета, близорукость, желание заниматься спортом. Подробное офтальмологическое обследование с полным расширением зрачка и трансторакальная ЭхоКГ — важные компоненты обследования. Если результаты этих исследований отрицательны, ни у кого из членов семьи не было в анамнезе синдрома Марфана/расслоения аорты, у пациента нет отклонений.
д) Лечение. Все пациенты должны не реже 1 раза в год посещать врача, который контролирует лечение в целом. Большинству пациентов требуется ежегодная консультация врачей офтальмолога и кардиолога, консультация врача ортопеда в зависимости от наличия конкретных проблем. Подвывих хрусталика часто требует хирургической коррекции. Ряд исследований (но только одно рандомизированное клиническое) поддерживают профилактическое использование β-адреноблокаторов с раннего возраста для замедления расширения корня аорты, профилактики расслоения аорты.
Основываясь на исследованиях у мышей с синдромом Марфана, в клинических исследованиях у человека изучают методы лечения, препятствующие избыточной передаче сигналов через пути, опосредованные трансформирующим фактором роста-p. Одно крупное европейское исследование продемонстрировало преимущество блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана в отношении скорости расширения корня аорты, но 3 исследования не выявили преимущества лозартана по сравнению с атенололом. Профилактическое хирургическое восстановление корня аорты оказывало наибольшее положительное влияние.
Использование сложного трансплантата, включающего протезный клапан в дакроновой трубке, с имплантацией устья КА в трансплантат, был первым подходом, позволившим значительно улучшить выживаемость у этих пациентов.
Совсем недавно были получены многообещающие результаты при протезировании аневризмы с сохранением нативного аортального клапана. Это вмешательство следует рассматривать в первую очередь. У взрослых следует настоятельно рекомендовать хирургическое вмешательство на корне аорты, когда максимальный диаметр аорты достигает 45 мм, а наличие расслоения аорты в семейном анамнезе - показание к раннему вмешательству.
е) Прогноз. Ожидаемая продолжительность жизни людей с синдромом Марфана заметно увеличилась, многие пациенты могут дожить до преклонных лет. Некоторые данные указывают на то, что расслоение аорты и сердечно-сосудистая смерть более вероятны у пациентов с гаплонедостаточностью FBN1 с экспрессией немутантного аллеля, чем у пациентов с доминантно-негативными мутациями, у которых аномальный фибриллин 1, кодируемый мутантным аллелем, взаимодействует с нормальным фибриллином 1, кодируемым нормальным аллелем.
