Шистосомоз — это одна из наиболее тяжелых паразитарных инфекций человека, которая представляет собой проблему мирового масштаба в развивающихся странах. Заболевание вызывают трематоды из рода Schistosoma; по некоторым оценкам, им поражены 250 млн человек и 779 млн подвержены высокому риску заражения. Смертность от шистосомоза составляет 13 000 смертей/год, а бремя заболевания — 3,3 млн лет жизни, скорректированных с учетом нетрудоспособности.
а) Этиология. Человека поражают шесть основных видов шистосом: S. mansoni, S. haematobium, S. japonicum, S. intercalatum, S. mekongi и S. guineensis. Были определены последовательности генома S. mansoni, S. haematobium и S. japonicum. Эти виды отличаются друг от друга биологически, а также по географическому распространению и типу заболевания, которое они могут вызывать.
Шистосомы — это дигенетические паразитирующие трематоды (кровяные сосальщики). Несмотря на их морфологические различия, виды шистосом, инфицирующих человека, имеют ряд общих черт. У крупного самца (0,6-2,2 см х 2-4 мм) имеется вентральный гинекоформный канал, в котором помещается самка (1,2-2,6 см х 1-2 мм) во время копуляции.
Взрослые черви живут в венах брыжейки (S. mansoni, S. japonicum, S. mekongi, S. intercalatum и S. guineensis) или в венозном сплетении вокруг нижнего края мочеточника и мочевого пузыря (S. haematobium) (см. рис. ниже). В этих локализациях они начинают половое размножение, откладывая яйца. Однажды оказавшись в организме хозяина, яйца могут оставаться в брыжеечных венах, попадать в ткани кишечника, выходить в его просвет и мигрировать с кровью воротной вены в печень (S. mansoni, S. japonicum).
Жизненный цикл шистосомы
Яйца S. haematobium могут попадать в стенки кишечника и мочевого пузыря, а также в их просвет. После выделения с калом или мочой в пресную воду яйца раскрываются, и высвобождаются снабженные ресничками подвижные мирацидии, которые проникают в улитку, являющуюся промежуточным хозяином гельминта. Процесс бесполого размножения в улитке с фомированием церкариев — инвазивной формы для человека — занимает 4-7 нед. После выхода из улиток церкарии могут оставаться жизнеспособными в пресной воде ~72 ч.
При проникновении в кожу человека-хозяина церкарии утрачивают хвост и превращаются в шистосомулы.
Шистосомулы мигрируют в легкие, где через 6 нед созревают до стадии взрослых червей и переходят к месту окончательного обитания. Жизнеспособные яйца можно увидеть в экскрементах (стуле или моче) через 5-9 нед после внедрения церкарий. Продолжительность жизни гельминтов в организме человека колеблется от 5 до 10 лет.
б) Эпидемиология. Шистосомоз встречается в тропических и субтропических регионах мира, в основном в сельской местности и пригородных районах. Программы эрадикации шистосомоза постоянно совершенствуются и помогают снизить заболеваемость. Однако шистосомоз остается эндемичным заболеванием в 78 странах. S. mansoni обнаруживается на Аравийском полуострове, в Египте, Ливии, Судане, большинстве стран Африки, расположенных к югу от Сахары, Бразилии, Суринаме и Венесуэле.
S. haematobium эндемична для Среднего Востока и большей части африканского континента, включая острова Мадагаскар и Маврикий. S. japonicum эндемична в Китае и на Филиппинах, а также была зарегистрирована в Таиланде. S. intercalatum зарегистрирована в 10 странах Африки. S. mekongi обнаружена в Камбодже и Лаосе.
Эндемичность шистосомоза зависит от городской системы утилизации мочи (S. haematobium) и кала (S. mansoni, S. japonicum, S. intercalatum, S. mekongi, S. guineensis), наличия подходящих улиток — промежуточных хозяев и степени контакта человека с церкариями. Пресноводные улитки, которые служат промежуточными хозяевами, — это виды Biomphalaria в Африке и Biomphalaria glabrata (Australorbis) и Tropicarbis в Южной Америке и Карибском регионе.
В некоторых случаях эндемичность шистосомоза может поддерживаться за счет животных — носителей инфекции. Это относится к S. japonicum, которая инфицирует собак и коров.
в) Патофизиология. Патобиология острого шистосомоза у человека главным образом связана с миграцией шистосомул, откладыванием яиц, высвобождением АГн взрослыми червями и яйцами, а также гипертрофированным воспалительным ответом, который характеризуется высоким уровнем про-воспалительных цитокинов, например IL-1, IL-6 и ФНО.
При хроническом шистосомозе повреждение тканей происходит в результате образования гранулем вокруг яиц паразита и последующим развитием фиброза. При S. haematobium гранулемы развиваются в МВП. Поскольку средой обитания червей S. mansoni, S. japonicum, S. mekongi, S. guineensis и S. intercalatum являются брыжеечные кровеносные сосуды, в первую очередь поражается кишечник, а эмболия яйцами паразитов приводит к вторичному гранулематозному поражению печени.
Генетика хозяина, иммунологический ответ и паразитарная нагрузка, которая определяется по числу яиц в кале, связаны с более высоким риском вовлечения в процесс печени и селезенки; IL-4, IL-13 и IL-17 связаны с образованием гранулем и развитием фиброза печени. Энзимы и АГн, высвобождаемые яйцами, сенсибилизируют лимфоциты организма-хозяина, которые мигрируют к месту депонирования яиц и инициируют другие типы клеток, например макрофаги, эозинофилы и фибробласты.
Размер этих гранулем и развивающийся в результате этого фиброз приводят к развитию хронических фиброобструктивных поражений, характерных для шистосомоза. В печени гранулемы приводят к перисинусоидальной обструкции портального кровотока, портальной гипертензии, спленомегалии, варикозному расширению вен пищевода и коллатеральному кровообращению системы воротной вены. Перфузия ткани печени не снижена, поэтому результаты функциональных проб печени длительное время остаются в норме.
В популяциях, пораженных шистосомами, интенсивность инфекции возрастает в первые два десятилетия жизни, по мере кумуляции червей у детей, после чего снижается. Несмотря на снижение экспозиции с возрастом, более низкая интенсивность инфекции у более взрослых лиц обусловлена приобретенным иммунитетом. Существует взаимосвязь между специфичными к паразиту IgE, эозинофилией и устойчивостью к реинфекции.
В популяции, инфицированной S. haematobium, число IgE прогрессивно увеличивается с возрастом, и АТл IgE, направленные против АГн взрослых червей, связаны с последующей низкой частотой реинфекции. Аналогичная связь между высоким уровнем IgE или высоким уровнем соотношения IgE/IgG4, а также резистентностью к реинфекции была обнаружена у пациентов в Бразилии и Кении, подверженных контакту с S. mansoni.
Напротив, склонность к реинфекции связана с IgG4, который может выполнять функцию блокирующего АТл при ингибировании действия IgE. Интенсивность инфекции, вызванной S. mansoni, контролируется кодоминантным геном человека-хозяина, который называется SM1.
Модуляция иммунного ответа — характерная черта хронического шистосомоза, и АГн S. mansoni подавляют иммунный ответ, увеличивая продукцию регуляторных цитокинов, таких как IL-10, и число регуляторных Т-лимфоцитов. Инфекция S. mansoni ослабляет проявления СД-1 и экспериментального аутоиммунного энцефалита у мышей. У людей S. mansoni ослабляет клинические проявления БА и оказывает обратное влияние на развитие энцефалопатии, связанной с вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа. Инфекция S. mansoni может нарушать иммунологический ответ на вакцины и изменять проявления других инфекционных заболеваний.
г) Клинические проявления. Клинические проявления шистосомоза подразделяются на шистосомный дерматит, острый шистосомоз и хронический шистосомоз. Шистосомный дерматит, или «зуд купальщика», наблюдается тогда, когда церкарии, в том числе церкарии зоонозных шистосом от птиц, проникают в кожу и там разрушаются. Шистосомный дерматит — феномен сенсибилизации, который возникает у лиц, ранее контактировавших с инфекцией. Церкарии запускают острый воспалительный процесс с отеком, ранней инфильтрацией нейтрофилов и лимфоцитов, а позднее — эозинофилов.
Папулезная зудящая сыпь, развивается в течение 24 ч после внедрения церкарий и достигает максимальной интенсивности через 2-3 дня.
Острый шистосомоз возникает обычно через 20-50 дней после первичной экспозиции. Несмотря на бессимптомное течение инфекции в эндемичных регионах, острый шистосомоз становится частой и главной клинической проблемой у неиммунных жителей городов, которые впервые столкнулись с инфекцией в эндемичной зоне. Клинический синдром (например, повышенная ТТ, озноб, увеличение печени и селезенки и выраженная эозинофилия) первоначально был описан при инфицировании S. japonicum и остается частым для этого вида, но все чаще встречается в Бразилии и Африке у лиц, инфицированных S. mansoni.
В эту фазу отмечались также недомогание, диарея, потеря веса, кашель, одышка, боль в ГК, рестриктивная ДН и перикардит. Кроме того, в эту фазу в крови пациентов обнаруживался высокий уровень ФНО и циркулирующих иммунных комплексов, что согласовывалось с развитием боли в животе, диареей и потерей веса, а также с проявлениями со стороны дыхательной системы и перикарда соответственно. Острое заболевание наблюдалось у неиммунных лиц, проживающих в эндемичных по шистосомозу регионах.
При хроническом шистосомозе в качестве основных симптомов, свидетельствующих о поражении кишечника, выступают боль в животе и нерегулярный стул с примесью крови. Может развиться вторичный по отношению к шистосомозу полипоз толстой кишки, что особенно касается Египта.
Вовлечение в процесс печени и селезенки — наиболее важная причина развития осложнений при инфекциях, вызванных S. mansoni и S. japonicum. У пациентов может не быть никаких симптомов до тех пор, пока не разовьются фиброз печени и портальная гипертензия. Фиброз печени обусловлен гранулематозной реакцией на яйца шистосом, находящиеся в печени. Несмотря на то что прослеживается четкая взаимосвязь между интенсивностью инфекции и поражением печени, обширность отложений коллагена и генетические факторы могут усугублять болезнь у некоторых лиц с умеренными проявлениями или замедлять ее развитие у лиц с тяжелым течением.
Вследствие варикозного расширения вен пищевода или желудка может развиться ЖКК с появлением кровавой рвоты. Отмечаются также анемия и снижение уровня альбумина. У ряда пациентов наблюдается тяжелая гепатолиенальная патология с декомпенсированным поражением печени. В этом случае появлялись желтуха, асцит и печеночная недостаточность. Сопутствующая шистосомозу (S. mansoni или S. haematobium) инфекция, вызванная различными видами сальмонелл и в большем масштабе — другими грамотрицательными бактериями, приводит к длительной повышенной ТТ, гепатоспленомегалии и умеренному лейкоцитозу на фоне эозинофилии.
Коинфекция S. mansoni и HBV или HCV вызывает обострение патологии печени. Гломерулонефрит и гиперспленизм — другие осложнения, связанные печеночно-селезеночным шистосомозом. Благодаря более совершенным диагностическим технологиям все чаще выявляется легочная гипертензия. Так, эта патология была выявлена у 10,7% пациентов с фиброзом печени. В странах, эндемичных по S. mansoni, до 30% случаев легочной гипертензии связаны с шистосомозом. Церебральный шистосомоз отмечается у пациентов с инфекцией S. japonicum. Он может развиться через 6 нед после инфицирования.
Самым частым проявлением являются локализованные судороги. Иногда могут быть выявлены симптомы и признаки энцефалита. При инфекции, вызванной S. mansoni, поражение НС, как правило, характеризуется преходящим миелитом. Связь между S. mansoni или S. haematobium и ВИЧ была зафиксирована в зонах, где выявляются оба инфекционных агента. Несмотря на то что иммунный ответ пациентов с шистосомозом изменяется под влиянием ВИЧ, связи между какими-либо четкими изменениями тяжести ВИЧ-инфекции или выраженности проявлений шистосомоза зарегистрировано не было.
При инфекции, вызванной S. haematobium, основной системой, которая поражается, является МВП. Ответ организма на яйца паразита, который выражается в виде гранулематоза, приводит к патологии со стороны МВП, например язвенный уретрит или полипы мочевого пузыря. При хроническом заболевании, как правило, у пожилых пациентов гранулемы в нижних отделах МВП могут вызывать их обструкцию, приводя к гидроуретеру и уретерогидронефрозу. В эту фазу также наблюдаются фиброз и кальцификация мочевого пузыря. У 70% инфицированных пациентов отмечаются гематурия, дизурия или учащенное мочеиспускание.
При рентгенологическом исследовании определяются гидронефроз; гидроуретер; сужение, дилатация или искривление уретры; кальцификаты в мочеточниках; камни в мочеточниках; кальцификаты в мочевом пузыре; полипы; уменьшение объема мочевого пузыря; неравномерное сокращение пузырной стенки или расширение мочевого пузыря вследствие фиброза его шейки. В эндемичных по S. haematobium регионах также отмечалось увеличение заболеваемости плоскоклеточным раком мочевого пузыря, но механизм канцерогенеза неизвестен. Яйца S. haematobium иногда проникают в легкие, что приводит к локальному артерииту ветвей ЛА и легочной гипертензии.
д) Диагностика. Окончательный диагноз шистосомоза может быть установлен только при обнаружении яиц шистосом в кале, моче или биоптатах, как правило, из прямой кишки (см. табл. 1). Важными элементами для установления диагноза являются указания на контакт с зараженной водой в анамнезе и соответствующие клинические проявления. Поскольку яиц шистосом может быть мало, нужно добиться их концентрации при осаждении. Все яйца, найденные в кале, моче или тканях, должны быть исследованы при большом увеличении, чтобы определить их жизнеспособность путем наблюдения активности ресничек экскреторных клеток, заключенных в них мирацидий.
Мертвые яйца могут сохраняться долгое время после успешного лечения или естественной смерти червей. Присутствие только мертвых яиц не требует обязательного лечения. Вследствие того что интенсивность инфекции связана с частотой осложнений, при исследовании рекомендуется применять количественные методы. При S. mansoni и S. japonicum применяется метод толстой капли Като-Каца. У пациентов с хронической инфекцией S. mansoni и S. japonicum и сопутствующим заболеванием печени диагноз иногда устанавливается на основании присутствия яиц в образцах ткани печени.
УЗИ и эластография позволяет определить степень фиброза печени. S. mekongi и S. intercalatum диагностируются при исследовании кала на яйца гельминтов.
Исследование мочи на присутствие яиц S. haematobium выполняется прямым методом или методом концентрации. Образцы должны быть взяты в середине дня, когда выделение яиц максимальное. После определения диагноза инфекции S. haematobium рекомендуется УЗИ МВП. Вследствие повышенной заболеваемости раком мочевого пузыря пациенты с инфекцией, вызванной S. haematobium, должны проходить онкологическое обследование.
Молекулярные и иммунодиагностические исследования помогают в диагностике острых инфекций и заболеваний, связанных с легкой формой инфекции, например шистосомальной миелорадикулопатии на фоне инфекций S. mansoni и S. haematobium. Серологические исследования, при которых определяются АТл к АГн Schistosoma mansoni, подтверждают клинический диагноз. Однако серологические тесты не позволяют отличить активный процесс от перенесенной инвазии в прошлом.
Количественное определение циркулирующего катодного АГн в моче обладает большей чувствительностью, чем метод Като-Каца, и используется также для наблюдения за эффективностью антишистосомной фармакотерапии. Значительное снижение уровня АГн или тест на АГн отрицательный наблюдается уже на 10-й день после лечения. Молекулярные методы определения ДНК шистосомы в образцах кала, мочи и крови также повышают чувствительность диагностики.
е) Лечение и профилактика. Фармакотерапия - это главное средство профилактики, контроля и лечения шистосомоза. В этих целях используются несколько ЛП, в том числе метрифонат, рксамнихин, празиквантел и производные артемизинина (Артесунат и артеметер). Действие празиквантела на шистосом можно разделить на три группы: сокращение мышц, повреждение поверхностного покрова паразитов (например, вакуолизация и образование цитоплазматических выростов) и метаболические нарушения (например, снижение захвата глюкозы, экскреции молочной кислоты и содержания гликогена).
Каналы ионов кальция шистосом, по-видимому, единственные выявленные молекулярные цели, на которые направлено действие празиквантела.
ЛП может также влиять на захват аденозина, который имеет значение, поскольку шистосомы не синтезируют пурины повторно. Несколько ЛП (например, фенитоин, рифампин, азольные противогрибковые ЛП) снижают концентрации празиквантела в плазме, поскольку они ингибируют путь метаболизма цитохрома Р450. Хлорохин и циметидин снижают также биодоступность празиквантела. Действие празиквантела зависит также от иммунной системы пациента.
В нескольких исследованиях сообщалось, что празиквантел индуцирует экспозицию поверхностных АГн червя, которые могут выполнять функцию мишеней для иммунных ответов. Недавний обзор подтвердил, что однократная доза празиквантела (40 мг/кг) представляет собой эффективное лечение при инфекции, вызванной S. mansoni. Более низкие дозы могут быть менее эффективны, а дополнительной пользы от более высоких доз нет. Оксамнихин (40 мг/кг) также эффективен, однако вследствие ограниченности данных на сегодня нельзя с уверенностью сказать, какое воздействие более эффективно.
Будущие исследования помогут оптимизировать дозы для детей младшего возраста. Метаанализ подтвердил также, что производные артемизинина, кроме оксамнихина, которые использовались в сочетании с празиквантелом, повышают частоту выздоровления при лечении шистосомоза, чего не наблюдается при монотерапии производными артемизинина или оксамнихина.
Стандартное рекомендуемое лечение представляет собой однократную дозу празиквантела 40 мг/кг при инфекциях, вызванных S. mansoni, S. haematobium и S. intercalatum. При инфекции, вызванной S. japonicum, рекомендуется дозировка 60 мг/кг, разделенная на два или три приема в один день. Несмотря на отсутствие существенных различий по показателю выздоровления между приемом однократной дозы (40 мг/кг) и двойной дозы (40 мг/кг с 2-нед интервалом) празиквантела при S. haematobium, эффект двойной схемы привел к значительному снижению интенсивности инфекции и микрогематурии, которые могли повлиять на уменьшение частоты осложнений.
При инфекции S. mekongi может потребоваться два курса по 60 мг/кг МТ. С такими дозировками празиквантела зарегистрированные показатели выздоровления были 75-85% для S. haematobium, 63-85% - для S. mansoni, 80-90% - для S. japonicum, 89% - для S. intercalatum и 60-80% - при двойной инфекции S. mansoni и S. haematobium. Снижение эффективности празиквантела наблюдалось у пациентов с сопутствующей инфекцией HTLV-1.
Празиквантел имеет хорошую переносимость и эффективен у пациентов во всех возрастных группах и при любых клинических формах шистосомоза, включая запущенные случаи с поражением печени и селезенки (S. mansoni), церебрального шистосомоза (S. japonicum) и при неврологических синдромах (S. mansoni и S. haematobium), возможно, в комбинации с ГКС. Однако празиквантел проявлял низкий профилактический эффект, что снижало его эффективность в зонах с высоким уровнем передачи.
Было зарегистрировано несколько случаев стойкого выделения яиц шистосом после лечения, что вызвало опасения в связи с возникновением резистентности к ЛП. Систематический обзор и метаанализ подтвердили, что как Артесунат, так и артеметер оказывали профилактический эффект в различных исследованиях, выполнявшихся в Китае. Для изучения сочетания противошистосомных ЛП в отношении S. haematobium в случаях, когда повторный курс стандартного лечения не устраняет инфекцию, нужны дальнейшие исследования.
Наиболее частые побочные явления, которые наблюдались при приеме празиквантела или оксамнихина, связаны с ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, анорексия и диарея. Эти симптомы могут наблюдаться почти у 50% пациентов, но обычно хорошо переносятся. Другие побочные эффекты связаны с ЦНС (например, головная боль, головокружение, сонливость) и кожей (например, зуд, высыпания) или могут быть неспецифичными (например, повышенная ТТ, слабость).
В целом суммарный опыт многих исследований позволяет сделать вывод о том, что празиквантел - это ЛП, который очень хорошо переносится и требует минимального контроля со стороны врача, а следовательно, особенно подходит для программ массовой фармакотерапии.
Массовая фармакотерапия празиквантелом использовалась как фундамент программ по контролю и профилактике осложнений шистосомоза. Тем не менее только этот подход неэффективен для ликвидации или прекращения передачи заболевания. Необходима разработка вакцин против шистосом. Кроме этого, для контроля заболевания должны внедряться дополнительные меры - обеспечение чистой водой, использование моллюскоцидов, должная санитарная обработка и улучшение социально-экономических условий.
