Рахит больше не может считаться исторической патологией, встречающейся только в странах третьего мира или среди бедняков. Недавнее увеличение миграции в Европу и США сопровождалось ростом дефицитных состояний, и дефицита витамина D особенно. Основная функция витамина D — поддержание адекватного уровня кальция и фосфора за счет увеличения их всасывания в кишечнике, что обеспечивает нормальную минерализацию костей и эпифизарных хрящей. Рахит встречается у растущих детей; при этом поражается растущая часть хрящей эпифизов и костная ткань, вызывая характерные деформации.
Остеомаляция проявляется, когда прекращается рост; ее проявления не столь выражены и часто остаются незамеченными. Нормальная минерализация требует поступления достаточного количества кальция и фосфора, нормального коллагена в костной ткани, отсутствия ингибиторов минерализации и адекватной активности костной ЩФ. Отсутствие этих условий является причиной большинства форм остеомаляции. Традиционно дефицит витамина D считался единственной причиной остеомаляции, но сегодня многочисленные данные указывают, что аномальная минерализация, связанная с дефицитом витамина D, вызвана в большей мере неадекватным поступлением кальция и фосфора, чем отсутствием прямого действия витамина D на клетки костной ткани. Оптимальная терапия требует точного установления причины аномальной минерализации (табл. 1). Однако после постановки правильного диагноза лечение часто бывает успешным.
а) Эпидемиология. Алиментарно-зависимый рахит остается мультифакториальной проблемой, широко распространенной по всему миру. Около 25% женщин в Соединенных Штатах имеют уровень 25-гидроксивитамина D ниже 20 нг/мл (адекватные значения — выше 30 нг/мл), а у 8% этот уровень ниже 12 нг/мл. Это означает наличие, по крайней мере, нарушенной костной минерализации — фактора, препятствующего лечению остеопороза, а наиболее корректно сформулированный диагноз — остеомаляция (аномальная минерализация), а не остеопороз (уменьшенное количество нормально минерализованной костной ткани). До назначения антирезорбтивных медикаментов, применяемых в лечении постменопаузального остеопороза, необходимо исключить остеомаляцию и дефицит витамина D. Это особенно важно перед назначением золедроната или деносумаба.
Дефицит витамина D наиболее характерен для необеспеченных пожилых людей, проживающих ближе к полярным широтам, особенно в зимнее время. Остеомаляция может развиться у людей, в рационе которых отсутствуют молочные продукты и рыба, а также у веганов. Дефицит витамина D также часто диагностируют у стационарных пациентов и у женщин в постменопаузальном периоде с острым переломом шейки бедра. Иммигранты из тропических регионов имеют особенно высокий риск из-за более темной кожи, переселения в более умеренный климат, одежды, закрывающей все тело, косметики, не пропускающей солнечных лучей, проживания в закрытых помещениях и особенностей диеты (употребление зерновых с высоким содержанием фитатов или муки, связывающей кальций, например лепешки чапатти), отказ от молочных продуктов. Частота остеомаляции, связанная с дефицитом витамина D, различна по данным разных источников.
Эта патология встречается чаще среди пациентов в гериатрии и гастроэнтерологии. Остеомаляция диагностируется у 30% пациентов, перенесших хирургические операции на желудке или байпас по поводу морбидного ожирения, часто встречается также в домах престарелых и среди пациентов с симметричными повреждениями или незаживающими переломами.
б) Патофизиология. Остеомаляция, вызванная аномальной минерализацией, связана с замедленной или прекратившейся минерализацией органического матрикса кости (остеоида) из-за одного или нескольких дефектов, упоминавшихся выше. Тем не менее остеобласты продолжают вырабатывать остеоид, накапливающийся в избыточных количествах. Гистологическая площадь остеоида может значительно увеличиться (рис. 1). В зависимости от степени задержки минерализации для развития явной остеомаляции может потребоваться много лет.
Рисунок 1. На недекальцифицированном образце биоптата видны большое количество остеоида и уплощенные остеобласты — признаки остеомаляции (нормально минерализованная кость выглядит синей, а остеоид — карминным)
После нормализации уровня кальция и фосфора в сыворотке восстановление кости может занять как минимум от 6 до 18 мес.
в) Клинические проявления. Клинические проявления остеомаляции зависят от трех взаимосвязанных состояний: предшествующая патология, такая как заболевания ЖКТ или хирургические вмешательства на органах пищеварения (особенно значимы резекция желудка или байпас при морбидном ожирении, целиакия и кишечная мальабсорбция); гипокальциемия или гипофосфатемия; первичная патология костной ткани. Наиболее частые симптомы — боли в тазу и в ногах, мышечная слабость и болезненность костей. Когда вовлекаются колени и МРТ выявляет повышенный сигнал Т2, остеомаляция может быть ошибочно принята за спонтанный остеонекроз колена. Поставить правильный диагноз позволит определение в сыворотке 25-гидроксивитамина D и ЩФ. Боли в костях обычно неспецифичны и плохо локализованы. Из-за малочисленности симптомов эти боли часто объясняют ревматизмом или неврозом.
Боли могут усиливаться ночью и после внезапных движений, таких как повороты в кровати или переход из сидячего положения в вертикальное. Боль усиливается при наборе веса, приводящего к плоскостопию, непружинистой походке, усугубляемой слабостью проксимальных мышц. Такая походка названа «походкой мамы-пингвинихи». Пациенты могут жаловаться, что они способны подниматься по лестнице, только опираясь руками за перила, или встают со стула или с унитаза с помощью рук. Снижение мышечной силы значительно больше, чем уменьшение мышечной массы. Фасцикуляция (непроизвольные сокращения отдельных пучков мышечных волокон) отсутствует, рефлексы и чувствительность сохранены. Бульбарные, лицевые и глазные мышцы всегда сохранены. Мышечная слабость внешне не выражена или отсутствует, если остеомаляция вызвана Х-сцепленной гипофосфатемией (Х-ГФЕ — наиболее частая генетическая форма гипофос-фатемической остеомаляции, ее частота 1:20 000), но при аутосомно-доминантной форме гипофосфатемического рахита (АДГФР) и остеомаляции, индуцированной опухолью, мышечная слабость чрезвычайно выражена, часто требует кресла-каталки. Тем не менее все три варианта вызваны повышенным (или не соответствующим низкому уровню фосфатемии) образованием фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23), вызывающего усиленную фосфатурию и подавление фермента la-гидроксилазы. Гипофосфатемия усиливается из-за непропорционально низкого уровня 1,25-дигидроксивитамина D.
При Х-ГФЕ семейный анамнез положительный, а типичная внешность — низкий рост и деформация нижних конечностей. АДГФР характеризуется положительным семейным анамнезом, спонтанными ремиссиями, иногда внезапными приступами тошноты и слабости, переломами, болью в костях и рецидивирующими зубными абсцессами. Эти нарушения могут быть вызваны дефицитом железа. Остеомаляция, вызванная опухолью (ОВО), — редкая форма приобретенной паранеопластической гипофосфатемической остеомаляции, вызванной малой и часто трудно выявляемой доброкачественной мезенхимальной опухолью. ОВО может быть диагностирована у взрослых, у которых выявлена гипофосфатемия при незначительной деформации или отсутствии ее и при отсутствии в семейном анамнезе патологии скелета. Однако если семейный анамнез неопределенный или отсутствует, АДГФР может маскироваться под ОВО, но уровни сывороточного ФРФ-23 значительно выше при ОВО, чем при АДГФР. В ДД включается синдром Фанкони, но при этой болезни гипофосфатемия сопровождается гипокалиемией, глюкозурией и гиперхлоремическим ацидозом. При остеомаляции болезненность в костях можно выявить при компрессии ребер или при надавливании на голень, запястье, лобковую кость или поясницу. Гипокальциемия обычно выражена от слабой до умеренной степени, но редко может быть настолько тяжелой, что проявляется парестезией в кончиках пальцев, спазмом мышц, положительным симптомом Хвостека или Труссо либо судорожным припадком.
Если остеомаляция ошибочно принята за остеопороз и лечение начато с бисфосфонатов или деносумаба, пациент может испытывать вновь появившиеся парестезии, мышечные спазмы и сердцебиение. Этот нередкий сценарий имеет место, когда антирезорбтивная терапия препятствует мобилизации кальция из костной ткани под действием ПТГ, усиливая гипокальциемию. Вторичный гиперпаратиреоз усугубляет и гипофосфатемию, усиливая экскрецию фосфора через почки, подавляя абсорбцию в кишечнике и блокируя мобилизацию из костей. Однако остается неясным, почему у некоторых пациентов уровень ПТГ при тяжелом дефиците витамина D не повышается.
г) Диагностика. Биохимические изменения зависят от стадии болезни и ее этиологии. При дефиците витамина D гипофосфатемия предшествует гипокальциемии и более выражена, чем гипокальциемия, из-за развития вторичного гиперпаратиреоза. При мальабсорбции гипомагниемия может усиливать гипокальциемию, угнетая секрецию ПТГ, а гипоальбуминемия может приводить к ложному диагнозу гипокальциемии. Увеличенная активность ЩФ классически ассоциируется с остеомаляцией, вызванной дефицитом витамина D, но обычно это не ранний симптом. Уровень сывороточного 25-гидроксивитамина D часто ниже, чем 10-15 нг/мл. Напротив, уровень 1,25-дигидроксивитамина D обычно увеличен благодаря сопутствующему вторичному гиперпаратиреозу и обычно не сочетается с диагнозом остеомаляции. Однако в редких случаях аутосомно-рецессивной патологии — дефекта рецептора витамина D (витамин D-зависимый рахит, тип 2) — уровни в сыворотке 1,25-дигидроксивитамина D и ПТГ могут быть чрезвычайно высокими (см. табл. 1). Этот дефект встречается у детей от родственных браков; у них наблюдаются алопеция и раннее развитие гипокальциемии. При другой редкой аутосомно-рецессивной патологии — нарушении 1α-гидроксилирования 25-гидроксивитамина D (витамин D-зависимый рахит 1-го типа) — уровень в сыворотке 1,25-дигидроксивитамина D может не определяться.
Этот дефект также характерен для детей от родственных браков и с ранним развитием гипокальцемии. Совершенно иная картина при наследственной гипофосфатазии: сывороточный 25-гидроксивитамин D и кальций нормальные, фосфор на высшей границе нормы или немного повышен, а активность ЩФ ниже нормального возрастного уровня. Этот дефект вызван дефицитом неспецифических изоэнзимов ЩФ, вырабатываемых в разных органах (печени, костях и почках), которые в норме предотвращают экстрацеллюлярное накопление неорганического пирофосфата. Если существует дефицит ЩФ и неорганический пирофосфат накапливается близко к костям, минерализация подавляется. Это часто сочетается с отложением кристаллов дигидрата пирофосфата кальция (хондрокальцинозом). При любой форме остеомаляции радиографические данные могут быть скудными или вовсе отсутствовать; можно заметить размытые края губчатой кости с тонкой коркой. Двусторонние симметричные тонкие (2-3 мм) радиопрозрачные полосы, известные как псевдотрещины (рис. 2), расположены перпендикулярно к периостальной поверхности на ребрах, седалищной ветви, лобке, шейке бедра, плюснах и ниже суставной ямки и на внешней границе лопатки и обычно считаются патогномоничными для остеомаляции.
Однако эти радиографические признаки могут быть видимы при патологии, не сопровождающейся избыточным накоплением остеоида. Если различимые признаки псевдотрещин присутствуют хотя бы в одном органе — в ребре, лобковой кости или бедре — и сочетаются с биохимическими показателями (гипокальциемия и гипофосфатемия), это доказывает остеомаляцию. Если псевдотрещины сочетаются с нормальными показателями кальция, фосфора и активности ЩФ, остеомаляция маловероятна. Псевдотрещины при сканировании демонстрируют повышенный захват радиопрепарата (рис. 3), что может привести к ошибочному поиску ЗНО. Псевдотрещины обычно располагаются в медиальной коре длинных костей и должны отличаться от атипичных переломов бедренной кости, которые расположены в боковой коре с кортикальным утолщением и кортикальным клювом. Оба состояния могут встречаться у пациентов, получающих бифосфонаты. При гипофосфатазии псевдотрещины могут появляться также на боковой поверхности коры под вертелом бедра. При болезни Педжета кортикальный стресс или трещины могут напоминать псевдотрещины, но обычно располагаются на передних поверхностях искривленного бедра или голени. В отличие от остеомаляции окружающая кость по данным радиографии имеет отчетливые изменения.
Рисунок 3. При остеомаляции фокальное увеличение поглощения нуклеотида при сканировании кости можно ошибочно принять за метастазы (стрелки)
При остеомаляции значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани часто -3 или -4, при этом Т-критерий диафизов радиальных костей ниже, чем поясничных позвонков и проксимального бедра в целом. Если клинические, радиографические и биохимические данные указывают на остеомаляцию, то их отсутствие не может исключать диагноз. Для безоговорочной постановки диагноза остеомаляции требуется биопсия кости (см. рис. 1).
Однако это требуется редко, в том случае, если пациент испытывает необычную боль или прогрессирующую потерю плотности кости, а результаты физикального обследования, радиографические и биохимические данные сомнительны. Когда необходима биопсия, лучшим решением является направление пациента в центр гистоморфометрии костей. Это обеспечивает удовлетворительную диагностику остеомаляции, отсутствие мозоли или смежного склероза и стимулирующих факторов. Обычно в центре имеются два-три специалиста высшей квалификации — клиницист, оператор, патолог, и это лучшая страховка против неполного, поврежденного, фрагментированного или нечаянно декальцифицированного образца. Несколько предполагаемых причин остеомаляции (антиконвульсанты, метаболический ацидоз без гипофосфатемии, псевдогипопаратиреоз и хроническая почечная недостаточность) не сопровождаются накоплением остеоида из-за задержки минерализации и первично представляют вторичный гиперпаратиреоз. Пациенты с метаболическим синдромом теряют альбумин и метаболиты витамина D с мочой, но сывороточный уровень ионизированного кальция и ПТГ у них нормальные; метаболические изменения костной ткани у взрослых с нефротическим синдромом отсутствуют.
Неожиданное увеличение активности ЩФ обычно связано с приемом ЛП (например, антиконвульсантов, анаболических стероидов, фенотиазидов или антибиотиков) либо при костной болезни Педжета. Это можно проверить определением в сыворотке костной ЩФ иммунологически, хотя в 15-20% существует перекрестная активность с печеночной ЩФ. Определение изоэнзима тепловым фракционированием неинформативно.
Участие костной ткани также можно оценить по концентрации в сыворотке амино-терминального пропептида проколлагена 1-го типа. Однако увеличение активности в сыворотке ЩФ редко бывает единственным биохимическим ДК остеомаляции у пациентов с патологией скелета.
