Болезнь Педжета — это очаговое заболевание скелета, характеризующееся усилением и нарушением ремоделирования кости. Пораженные кости увеличиваются в размерах, деформируются и подвергаются повышенному риску патологических переломов.
а) Эпидемиология. В Великобритании распространенность болезни Педжета составляет около 1%. Она также распространена в Западной Европе и у людей европейского происхождения, которые мигрировали в другие части мира. Болезнь Педжета редко встречается у скандинавов, африканцев и азиатов.
Считается, что эти различия имеют генетическую основу, возникшую в результате мутаций основателей в Северо-Западной Европе много столетий назад с последующим распространением в остальном мире в результате эмиграции. Заболеваемость болезнью Педжета увеличивается с возрастом; в Великобритании частота случаев заболевания составляет 0,3-0,5:10 000 человеко-лет в возрасте 55-59 лет, но после этого частота удваивается каждые десять лет, достигая 5,4:10 000 человеко-лет у женщин и 7,6:10 000 человеко-лет у мужчин в возрасте ≥85 лет.
Распространенность и тяжесть болезни Педжета уменьшились во многих странах за последние 25 лет. Механизмы неясны, но предлагаемые объяснения включают приток мигрантов из районов с низкой распространенностью в некоторых группах населения, улучшение питания, более малоподвижный образ жизни с уменьшением травм скелета и снижение подверженности инфекциям.
б) Патофизиология. Подверженность болезни Педжета сильно зависит от генетических факторов, но также важны факторы окружающей среды. Важность генетического фактора подчеркивается тем фактом, что 15-40% пациентов имеют отягощенный семейный анамнез и что риск развития болезни Педжета у родственников пациента первой линии родства ~в 7 раз выше, чем в общей популяции.
Во многих семьях болезнь передается по АуД-типу, хотя пенетрантность неполная. Самый важный ген подверженности классической болезни Педжета — SQSTM1. Мутации SQSTM1 присутствуют у 40% пациентов с отягощенной наследственностью и у 5-10% людей без таковой. Ген SQSTM1 кодирует белок р62, который участвует в регуляции передачи сигнала ниже активатора рецептора ядерного фактора каппа В (RANK), который играет важнейшую роль в регуляции остеокластогенеза при активации лигандом RANK (RANKL) (рис. 1).
Рисунок 1. Регуляторы дисфункции остеокластов при болезни Педжета. Показаны некоторые основные молекулы, вовлеченные в патогенез болезни Педжета. M-CSF, кодируемый CSF1, необходим для дифференциации стволовых клеток в последовательность остеокластов/макрофагов (OCL/M0). Дифференциация и активность остеокластов усиливаются, когда RANK (кодируемый TNFRSF11А) активируется RANKL, но ингибируется остеопротегерином (кодируется TNFRSF11B). Для слияния предшественников остеокластов с образованием зрелых остеокластов требуется DC-STAMP (кодируется TM7SF4). Внутри клеток (вставка) р62 (кодируемый SQSTM1) необходим для передачи сигнала ниже рецептора RANK, а также участвует в регуляции аутофагии. И VCP (кодируемый VCP), и OPTN (кодируемый OPTN) также играют роль в регулировании передачи сигналов NFkB и аутофагии
Вызывающие болезнь мутации группируются в убиквитин-ассоциированном домене и имеют эффект усиления регуляции сигналов ядерного фактора каппа В (NFkB) и стимуляции остеокластогенеза с помощью сложных механизмов, которые подробно рассмотрены в других источниках. Полногеномные ассоциативные сканирования выявили 7 других локусов, предрасполагающих к болезни Педжета, которые по отдельности увеличивают риск в 1,4-1,7 раза. Эти локусы обладают аддитивным действием, так что лица, несущие несколько предрасполагающих аллелей, имеют существенно повышенный риск развития болезни Педжета.
Многие располагаются рядом с генами, которые играют ключевую роль в функции остеокластов, в том числе CSF1, кодирующий колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF); TNFRSF11A, который кодирует RANK; TM7SF4, кодирующий DC-STAMP; OPTN, кодирующий оптинейрин, и RIN3, кодирующий фактор обмена гуанина, который экспрессируется в остеокластах (рис. 1). Были описаны также несколько редких наследственных заболеваний, клинические признаки которых совпадают с клиническими проявлениями болезни Педжета.
Они включают семейный экспансильный остеолиз и родственные синдромы, вызванные мутациями, влияющими на сигнальный пептид RANK; юношескую болезнь Педжета, вызванную мутациями потери функции, влияющими на остеопротегерин; мультисистемные протеинопатии, вызванные мутациями в VCP, hnRNPA2Bl и hnRNPAl, при которых болезнь Педжета может сопровождаться деменцией, миопатией или боковым амиотрофическим склерозом; синдром, при котором болезнь Педжета сопровождается гигантоклеточными опухолями и вызывается мутациями в ZNF687, который кодирует белок типа «цинкового пальца», функция которого еще не полностью изучена.
Кость обычно обновляется и восстанавливается упорядоченным и строго регулируемым образом в процессе ремоделирования. Ремоделирование костей при болезни Педжета крайне атипично. Остеокласты увеличиваются в количестве и размере и имеют гиперядра. Некоторые содержат внутриядерные тельца-включения. Первоначально считалось, что это нуклеокапсиды парамиксовируса, но более поздние исследования предполагают, что они могут быть агрегатами нерасщепленных белков, вызванными дефектами пути аутофагии.
Образование кости заметно увеличивается, и количество формируемой новой кости превышает количество, которое было удалено вследствие активности остеокластов, что приводит к увеличению и деформации пораженных костей (рис. 2).
Рисунок 2. Рентгенологические и гистологические признаки болезни Педжета. А. На изображении радионуклидной остеосцинтиграфии показан интенсивный захват метки, типичный для болезни Педжета, при поражении правой бедренной кости. B. Рентгенограмма пораженной левой бедренной кости, показывающая расширение кости со смешанными остеолитическими/остеосклеротическими областями и отсутствие нормального трабекулярного рисунка. Виден псевдоперелом в боковом кортикальном слое (стрелка). C. Гистологические признаки среза, окрашенного гематоксилином и эозином. Виден большой остеокласт (черная стрелка) рядом с областью образования новой кости (белые стрелки). Имеется обширный миелофиброз. Справа от разреза выражены неровные цементные линии, характерные для перепончатой ретикулофиброзной кости. D. Болезнь Педжета (преимущественно литическая форма) левой бедренной кости. Литическая область включает межвертельную зону и простирается вниз по диафизу бедренной кости (белые стрелки)
Вновь формируемая кость нарастает беспорядочным образом (перепончатая ретикулофиброзная кость) и имеет нарушенную механическую прочность. Другие признаки включают повышенную васкуляризацию и миелофиброз. Очаговая природа болезни Педжета остается загадкой. Предлагаемые объяснения включают возникновение соматических мутаций в пораженных костях, которые локально увеличивают активность остеокластов, или чрезмерную механическую нагрузку или травмы скелета в раннем возрасте, которые, вызывая микроповреждения, действуют как очаг для локализованного роста ремоделирования кости.
в) Клинические проявления. От 7 до 16% пациентов с болезнью Педжета обращаются за МП, и клинические проявления среди пациентов сильно варьируют. Около 20% не имеют симптомов, и у этих пациентов болезнь Педжета обнаруживается в результате выявления повышенного уровня ЩФ в сыворотке крови или не соответствующей норме рентгенограмме у людей, которые проходят исследование по другой причине.
В остальных случаях наблюдаются симптомы, относящиеся к болезни Педжета. Наиболее распространенной является боль, которая может быть вызвана либо повышенным ремоделированием костной ткани, либо осложнением, таким как остеоартрит, спинальный стеноз, псевдопереломы, увеличенный череп, искривление длинных костей или компрессионная нейропатия. Глухота может возникнуть у пациентов с поражением черепа, но обычно она связана с проводимостью, а не компрессией слухового нерва.
Остеосаркома встречается в <0,5% случаев, но ее следует предположить у пациентов, которые испытывают внезапное усиление боли в костях или отмечают отек в зоне поражения.
Другие редкие осложнения включают обструктивную гидроцефалию, СН с высоким сердечным выбросом и гиперкальциемию у иммобилизованных пациентов. Риск ССЗ повышен у пациентов с болезнью Педжета по сравнению с контрольной группой пациентов такого же возраста и пола, вероятно, из-за повышенной распространенности кальцификации сосудов. У большинства пациентов отсутствуют клинические признаки, но у некоторых наблюдаются деформации костей (см. рис. 2) или чувство приливов к коже в области пораженной кости.
г) Диагностика. Диагноз может быть поставлен при помощи рентгенографии, на которой визуализируются типичные признаки очагового остеолиза с укрупнением трабекулярного рисунка, расширением кости и утолщением кортикального слоя (см. рис. 2). Иногда заболевание может иметь преимущественно литическую природу (см. рис. 2). Наиболее чувствительным способом определения степени болезни Педжета является радионуклидная остеосцинтиграфия, при котором захват метки интенсивно увеличивается в пораженных участках (см. рис. 2).
Лучевая диагностика с помощью МРТ и КТ обычно не требуется, если только не возникают осложнения, такие как спинальный стеноз или остеосаркома.
Лабораторные анализы должны включать оценку функции почек, уровня кальция, альбумина, ЩФ и 25-гидроксивитамина D; следует оценить функцию печени, чтобы исключить возможность того, что повышение уровня ЩФ имеет печеночное происхождение.
Обычно болезнь Педжета проявляется повышением ЩФ при нормальных биохимических показателях, но нормальные уровни ЩФ не исключают диагноз. Дефицит витамина D является распространенным изменением, но скорее отражает тот факт, что болезнь Педжета преимущественно поражает пожилых людей, у которых преобладает данное состояние. Специализированные маркеры, такие как костно-специфическая ЩФ или N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа, могут быть информативны у пациентов с сопутствующим заболеванием печени, но в остальном не дают преимущества перед общей ЩФ в диагностике и оценке ответа на лечение.
Для прогнозирования развития болезни Педжета у людей с повышенным риском рассматривают анализ генетических маркеров, но в стандартной клинической практике генетический анализ на предрасположенность обычно не выполняется.
ДД включает фронтальный внутренний гиперостоз (доброкачественное состояние, характеризующееся остеосклерозом лобных костей черепа), фиброзную дисплазию, пустулезный артроостеит (который может проявляться смешанными остеосклеротическими и остеолитическими поражениями ключицы и ребер) и остеосклеротические метастазы, наиболее часто вызванные раком предстательной железы. Обычно болезнь Педжета можно отличить от этих состояний с помощью биохимического анализа и лучевой диагностики, но иногда может потребоваться биопсия пораженного участка.
д) Лечение. Наиболее частым показанием к медикаментозному лечению болезни Педжета является костная боль, локализованная в пораженном участке. Причиной костной боли может быть повышенная метаболическая активность, но могут иметь место и другие причины, такие как компрессионная нейропатия, псевдопереломы, вторичные остеоартрит и другие мышечно-скелетные поражения. Поэтому для выбора наиболее адекватного лечения необходимо тщательно обследовать пациента. Боль в костях, вызванная повышенной метаболической активностью, локализуется в пораженном участке и обычно сопровождается повышенным уровнем ЩФ.
Это характерно для пациентов, у которых боль возникает при наличии сопутствующего остеоартрита, деформации кости или других патологических состояниях мышц и скелета. В таких случаях бывает трудно точно определить происхождение боли, и многие врачи для облегчения диагностики назначают пробное лечение бисфосфонатами. При наличии боли предполагается, что она связана с повышенной метаболической активностью; в противном случае следует провести дополнительное обследование для выявления причины и надлежащего лечения пациента. Псевдопереломы представляют собой отдельную проблему в лечении.
Псевдопереломы - это области очагового остеолиза, которые проходят через латеральный кортикальный слой опорных костей нижних конечностей. Некоторые остаются стабильными в течение длительных периодов времени, не вызывая симптомов, либо спонтанно регрессируют; а другие прогрессируют до патологического перелома, часто в сочетании с локализованным усилением боли в пораженном месте.
1. Бисфосфонаты. Бисфосфонаты являются ЛП первой линии для лечения боли, причиной которой принято считать повышенную метаболическую активность, и существуют убедительные доказательства того, что они более эффективно уменьшают костную боль при болезни Педжета, чем плацебо. Некоторые бисфосфонаты лицензированы для лечения болезни Педжета (табл. 1), но в настоящее время азотсодержащие бисфосфонаты (аминобисфосфонаты) благодаря их большей способности подавлять уровни ЩФ почти полностью заменили «старые» бисфосфонаты.
Имеющиеся данные сравнения различных аминобисфосфонатов ограничены, но обнаружено, что в снижении уровня ЩФ золедроновая кислота превосходит паминдроновую кислоту и ризедронат. По данным РКИ, золедроновая кислота в купировании боли превосходит паминдроновую кислоту и ризедронат. Сравнительное исследование однократной инфузии 5 мг золедроновой кислоты с пероральным приемом ризедроната 30 мг ежедневно 2 мес показало, что у пациентов, рандомизированных для получения золедроновой кислоты, наблюдалось более значительное улучшение качества жизни, но различия между группами были небольшими (от 1 до 2 баллов) и ниже 5-балльного порога, который считается клинически значимым.
Долгосрочное наблюдение в этом исследовании показало, что длительность подавляющего действия на ЩФ золедроновой кислоты в некоторых случаях составляла до 6,5 года, что значительно дольше, чем при применении ризедроната.
В других РКИ со средним сроком наблюдения 3 года сравнивали эффекты повторных курсов бисфосфонатов с целью нормализации ЩФ (интенсивное лечение) с терапией, направленной в первую очередь на контроль симптомов (симптоматическая терапия) при болезни Педжета. Оно не показало различий во влиянии на боль, качество жизни или осложнения в группах.
В трехлетием наблюдении в рамках исследования, в котором золедроновая кислота была ЛП выбора в группе интенсивного лечения, практически отсутствовало клиническое преимущество интенсивной терапии бисфосфонатами, и при данном режиме терапии наблюдалась незначительная тенденция к увеличению риска переломов и ортопедических операций. Это указывает на то, что у пациентов с установленной болезнью Педжета попытка восстановить нормальную активность ЩФ с помощью сильнодействующих бисфосфонатов не дает клинических преимуществ по сравнению с симптоматической терапией.
После начала терапии бисфосфонатами уровни ЩФ начинают снижаться в течение ~10 дней и достигают максимального снижения между 3 и 6 мес. После этого уровни ЩФ могут оставаться сниженными в течение многих месяцев или лет, особенно на фоне применения золедроновой кислоты. Симптомы могут исчезать, при этом уровни ЩФ все еще снижаются, и клиническая эффективность часто наблюдается у пациентов, у которых уровни ЩФ не восстанавливаются до нормального уровня. И, наоборот, симптомы могут возникать повторно до того, как значения ЩФ снова станут повышенными.
В/в-введение бисфосфонатов может вызвать преходящую боль в костях, миалгию, головную боль, тошноту, гипертермию и усталость в течение 1-3 дней после инфузии ~в 25% случаев (острофазный ответ). Эти симптомы можно уменьшить, если принимать парацетамол (Ацетаминофен) до и в течение нескольких дней после инфузии. Следует помнить, что симптомы почти всегда купируются в течение 7 дней даже без лечения. После второй и последующих инфузий острофазный ответ встречается гораздо реже. Может возникнуть гипокальциемия, особенно у пациентов со значительным повышением ремоделирования кости и дефицитом витамина D. Риск можно свести к минимуму коррекцией дефицита витамина D до лечения и дополнительным приемом ЛП кальция и витамина D в течение первых 1-2 нед после инфузии.
При лечении пероральными бисфосфонатами пациенты должны принимать ЛС натощак и после этого >30 мин не употреблять пищу для достижения адекватной абсорбции. Самый распространенный побочный эффект - диспепсия. Другие редкие побочные реакции на бисфосфонаты включают увеит, кожную сыпь, ФП и остеонекроз челюсти, а также атипичные подвертельные переломы. Бисфосфонаты могут вызвать повреждение почек и противопоказаны пациентам с выраженным нарушением почечной функции.
2. Лечение другими препаратами. Пациентам с болезнью Педжета часто требуются анальгетики, НПВС и антинейропатические ЛС, особенно при сопутствующем остеоартрите или компрессионной нейропатии. Кальцитонин может уменьшить костную боль, обусловленную ремоделированием кости при болезни Педжета, но используется редко, за исключением пациентов, которым противопоказаны бисфосфонаты. Побочные эффекты, такие как тошнота и приливы жара, могут ухудшать состояние пациента. Существуют данные о развитии резистентности к ЛП вследствие образования нейтрализующих АТл. Единичные сообщения предполагают, что при костной болезни Педжета для снижения уровней ЩФ также может быть эффективным ингибитор остеокластов деносумаб, но он не лицензирован и для лечения болезни Педжета не рекомендуется.
3. Нефармакологические методы лечения. Для контроля боли часто используются нефармакологические подходы (иглоукалывание, физиотерапия, гидротерапия и чрескожная электрическая стимуляция нервов), но их эффективность в РКИ не изучалась. Клинический опыт показывает, что с определенными проблемами, такими как укорочение и деформация конечностей, можно справиться, используя вспомогательные средства и устройства, такие как трости и внутренние каблуки для обуви.
4. Мониторинг активности заболевания и эффектов лечения. Метаболическая активность и реакция на лечение обычно оцениваются путем измерения ЩФ, но у пациентов с локализованным и метаболически активным заболеванием уровни могут быть нормальными. Следует рассмотреть дальнейшие курсы лечения для пациентов с рецидивирующей или постоянной болью, у которых уровни ЩФ не изменяются или повышаются.
5. Хирургические вмешательства. Ортопедическая операция может потребоваться для лечения сопутствующего остеоартрита, псевдопереломов, переломов, деформации костей и спинального стеноза. Остеотомия выполняется нечасто, но анализ серий случаев показал хорошие результаты. Гораздо чаще требуется хирургическое вмешательство для лечения переломов и замены суставов, пораженных остеоартритом. Хирургическое лечение болезни Педжета может быть технически сложной задачей вследствие деформации, остеосклероза и повышенной васкуляризации, но серии клинических случаев показывают, что заживление переломов вследствие болезни Педжета происходит нормально, за исключением ситуаций, когда они затрагивают проксимальный отдел бедренной кости, и что операции по эндопротезированию суставов имеют благоприятный исход. Было высказано предположение, что бисфосфонаты следует назначать перед ортопедической и спинальной операцией с целью уменьшения интраоперационной кровопотери, но отсутствуют убедительные доказательства того, что это эффективно.
Существует теоретическое опасение, что предшествующая терапия бисфосфонатами может ухудшить сращение перелома и восстановление кости, но существует мало доказательств того, что в клинической практике это представляет проблему. Ортопедическая операция также может потребоваться пациентам с остеосаркомой, но прогноз неблагоприятный даже при инвазивном оперативном вмешательстве.
е) Прогноз. Прогноз болезни Педжета сильно варьирует. Некоторые пациенты остаются полностью бессимптомными на протяжении всей жизни, но у тех, у кого имеются клинические проявления, часто наблюдаются осложнения и значительное снижение качества жизни. Хотя современные бисфосфонаты весьма эффективны в подавлении метаболизма костной ткани при болезни Педжета, еще не было показано, что они изменяют естественный ход болезни или предотвращают осложнения. Тяжесть и степень заболевания можно предсказать путем генотипирования мутаций SQSTM1 и других аллелей риска, и в настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, можно ли сочетать генетическое тестирование с профилактической терапией бисфосфонатами для предотвращения или отсрочки начала заболевания.
