Понимание, как лечить остеомаляцию, облегчается, если разделить эту патологию на три подгруппы. Первая подгруппа - остеомаляция, вызванная нарушением абсорбции витамина D или его метаболизма; вторая - остеомаляция, связанная с хронической гипофосфатемией. Кадмий, тенофовир или адефовир (препараты для лечения вирусных гепатитов) могут индуцировать синдром Фанкони и вызвать остеомаляцию из-за развившейся гипофосфатемии. Большинство пациентов с остеомаляцией окажутся в этих первых двух подгруппах.
Недавно препарат анти-ФРФ-23 антител (буросумаб) стал доступен для детей и взрослых с Х-связанной гипофосфатемией. Третья подгруппа включает остеомаляцию, вызванную ингибиторами минерализации, такими как этидронат (первый оральный бисфосфонат, сейчас редко используемый в Северной Америке), большие дозы фторидов (в большом объеме листового чая), накопление в скелете большого количества алюминия из воды, используемой для диализа или как примесь в растворах для парентерального питания (сейчас редко встречается), перегрузка железом при талассемии и гипофосфатазия.
При гипофосфатазии у взрослых доказана эффективность энзим-замещающей таргетной терапии костной ткани (асфотаза альфа). Общие рекомендации остаются важными и включают обычные советы по питанию, предотвращение дальнейших потерь костной массы, связанных с постменопаузальным периодом или дефицитом витамина D. Большие дозы витамина D при гипофосфатазии вызывают нефрокальциноз, нефролитиаз и почечную недостаточность и не должны использоваться.
а) Остеомаляция, вызванная нарушением обмена витамина D. ЖДА, гипокальциемия, потеря веса, глоссит или сыпь и неприятные ощущения в костях у пациента с низкой минеральной плотностью костной ткани указывают на целиакию, даже без явных гастроинтестинальных симптомов. У этих пациентов может быть постоянный низкий сывороточный уровень 25-гидроксивитамина D, несмотря на прием высоких доз витамина D. При таком состоянии необходим тест на антиэндомизийный IgA и антитела к тканевой трансглютаминазе.
Рекомендации по питанию и пребыванию на солнце, прекращение приема усугубляющих состояние ЛП, соблюдение безглютеновой диеты и заместительная терапия панкреатическими ферментами могут ликвидировать дефект минерализации у некоторых пациентов с легкой формой заболевания без необходимости дополнительной терапии.
Терапия холестирамином при холестазе или несоблюдение рекомендаций также могут вызвать мальабсорбцию и нечувствительность к витамину D. Пациенты с тяжелой формой требуют назначения витамина D9 (второе название фолиевой кислоты) и препараты кальция. Ударная доза ускоряет выздоровление и зависит от сывороточного уровня 25-гидроксивитамина D, как показано в табл. 2. Хотя назначение витамина D3 может быть в какой-то мере более эффективным, чем D2, различия клинически несущественны при дозах, рекомендованных при остеомаляции. Поскольку фармакологические дозы любого препарата витамина D несут риск интоксикации витамином D, увеличение дозы должно проводиться осторожно.
Интервал между увеличениями дозы должен быть по крайней мере равным времени достижения максимального эффекта плюс 50%. Однако опыт назначения доз, приведенных в табл. 2, показывает, что уровни сывороточного 25-гидроксивитамина D редко достигают 80-100 нг/мл. Интоксикация витамином D маловероятна даже при уровне 150 нг/мл. Цель терапии - поднять уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 30 нг/мл и снизить концентрацию повышенного ПТГ до нормального уровня без гиперкальциемии или гиперкальцеурии. Экскрецию кальция с мочой необходимо мониторировать после того, как нормализуется уровень кальция в сыворотке. Соотношение в моче кальций/креатинин (мг/мг) должно быть ниже 0,22.
В зависимости от степени мальабсорбции рекомендуемая реальная начальная доза элементного кальция составляет примерно от 1 до 1,5 г в день (табл. 3). Частый прием малыми дозами (3 раза в день) более эффективен и лучше переносится, чем однократный прием большой дозы; всасывание препаратов кальция улучшается с приемом пищи. У пациентов с мальабсорбцией потребность в витамине D может возрастать при усилении диареи; для таких пациентов кальцитриол лучше переносится и более безопасен, несмотря на более высокую стоимость препарата (табл. 2). Пациентам с мальабсорбцией полезны препараты кальция, фосфора, калия, магния и комплексы поливитаминов (табл. 3, 4).
Редкие пациенты не переносят любую форму оральных препаратов витамина D; парентеральные препараты кальциферола, доступные в Северной Америке, неэффективны.
Состояние таких пациентов может улучшиться, хотя не дойдет до полного выздоровления, еженедельным облучением в солярии участков их тела, обычно не подвергающихся воздействию солнца, при этом необходимо минимизировать риск солярий-индуцированного рака. Кальцитриол - препарат выбора для пациентов с витамин D-зависимым рахитом 1-го типа. У пациентов с витамин D-зависимым рахитом 2-го типа и сниженной чувствительностью рецептора к 1,25-дигидроксивитамину D чрезвычайно высокие дозы кальцитриола могут частично преодолеть этот дефект. Если лечение пероральными препаратами безуспешно, полезны ночные инфузии препаратов кальция и фосфора, что служит дополнительным доказательством, что остеомаляция -в большей степени следствие неадекватного обмена кальция и фосфора, чем нарушения обмена витамина D.
Увеличение активности сывороточной ЩФ («вспышка» выздоровления) и небольшое увеличение уровня кальция в сыворотке и в моче - самые ранние признаки эффективности лечения. Затем по мере выздоровления активность ЩФ в сыворотке постепенно снижается. В начале терапии уровень кальция в сыворотке нужно определять каждые 2-3 нед. При гипоальбуминемии полезно определять в сыворотке ионизированный кальций или кальций, связанный с альбумином. Когда терапия стабилизировалась, достаточно определения через 6-8 нед, но даже при длительной терапии измерение должно проводиться как минимум 3 р/год. У некоторых пациентов с тяжелой остеомаляцией боли в костях и парестезии могут усиливаться, а уровень кальция в сыворотке - снижаться в первые несколько недель терапии. Это связано с усиленным поглощением минерала скелетом в период выздоровления и указывает на необходимость дополнительного введения кальция.
б) Остеомаляция, вызванная гипофосфатемией. Терапия хронической гипофосфатемии преследует цель обеспечить нормальную концентрацию фосфора в сыворотке, не вызвав при этом вторичный гиперпаратиреоз или нефрокальциноз. Эта весьма трудная задача требует раздельного назначения препаратов фосфора и кальцитриола, чтобы увеличить абсорбцию фосфора и кальция и предотвратить рост ПТГ. К сожалению, эта схема часто плохо переносится, вызывает диарею, вторичный или третичный гиперпаратиреоз, нефрокальциноз или нефролитиаз. Поэтому стартовая терапия должна включать не более 250 мг элементного фосфора 4 p/день и 0,25-0,5 мкг кальцитриола дважды в день, с медленным увеличением. Лабораторный контроль нужно проводить через 3-4 нед, чтобы оценить значения показателей.
Если сывороточный фосфор не меняется или снижается, а уровень ПТГ увеличен, надо увеличить дозу кальцитриола больше, чем фосфатов. Иначе фосфор-индуцированный вторичный гиперпаратиреоз приведет к быстрому увеличению экскреции фосфора, а также вызовет дополнительное поражение костей из-за гиперпаратиреоза. Для диагностики ранних проявлений нефрокальциноза или нефролитиаза необходимо исходное определение и ежегодное УЗ-исследование почек. Остеомаляция, вызванная опухолью, также лечится препаратами фосфора и кальцитриола, пока соответствующая опухоль не будет локализована и удалена. Полное удаление таких опухолей приводит к излечению остеомаляции, но, как известно, такие опухоли трудно обнаружить.
Обнадеживает недавняя информация о том, что 60% таких неуловимых опухолей могут быть обнаружены сцинтиграфией с использованием октеотида технеция-99m или галлия-68, связанных с аналогами соматостатина, или ПЭТ/КТ с фтор-дезоксиглюкозой (ФДГ) F-18.
Если опухоль остается нераспознанной и лечение фосфатами и кальцитриолом переносится плохо, может быть полезным препарат АТл к ФРФ-23 (буросумаб), когда он становится доступным. При лечении остеомаляции, индуцированной опухолью, когда препараты фосфора непереносимы, к фосфатам и кальцитриолу добавляется агонист чувствительного к кальцию рецептора, цинакальцет - (30 мг/день). Он вызывает медикаментозно-индуцированный гипопаратиреоз и увеличение уровня фосфора в сыворотке, несмотря на повышенный уровень ФРФ-23, что позволяет снизить дозу препаратов фосфора. При снижении ПТГ в сочетании с лечением кальцитриолом может иметь место гиперкальцеурия, что требует добавления малых доз гидрохлортиазида. Необходимо мониторировать экскрецию кальция с мочой и сывороточный креатинин.
в) Профилактика. Рахит и остеомаляция из-за дефектов в питании обычны распространены в популяции людей с темной кожей и мигрантов; частота этих случаев растет из-за меняющейся демографии, неэффективных мер профилактики и неадекватной стратегии ее применения. Популяция высокого риска требует пожизненной сапплементации витамина D и кальция в препаратах и в пище. Рекомендации по назначению витамина D могли бы способствовать предотвращению остеомаляции, вызванной дефицитом витамина D, но это трудно осуществимо, поскольку обычные безрецептурные добавки могут быть недостаточными, а рекомендации по включению пищевых продуктов, содержащих витамин D, выполняются плохо.
Оптимальная доза витамина D неясна, но большинство проблем с состоянием костей и минерального обмена устранимы при дозе колекальциферола (Холекальциферола) 50 000 единиц, назначаемой 1 р/мес (или от 1600 до 2000 единиц в день). Существенное исключение представляют пациенты с целиакией, после операций на желудке или проведении байпас при ожирении.
Они часто нуждаются в значительно больших дозах (см. табл. 2). Для пациентов с остеомаляцией, вызванной гипофосфатемией, сапплементация фосфатами может быть пожизненной (см. табл. 4).
г) Прогноз. Ответ на адекватную терапию при большинстве форм остеомаляции обычно отличный. Уменьшение болей в костях и мышечной слабости обычно наступает в течение 2 или 3 мес, а восстановление скелета — от 6 до 18 мес. В зависимости от количества избыточного остеоида повторное определение минеральной плотности костной ткани может показать до 20% восстановления в поясничных позвонках и полное восстановление в проксимальной части бедра. Однако плотность радиальных диафизов может не увеличиться из-за необратимой потери в кортикальном слое при длительном вторичном гиперпаратиреозе.
Более того, если снижение объема костной ткани существует в дополнение к избыточному остеоиду, восстановление скелета может быть неполным и заканчиваться остаточным остеопорозом. Однако следует проявлять большую осторожность перед добавлением антирезорбтивного агента. До назначения препаратов для лечения остеопороза необходимо добиться нормализации сывороточного уровня кальция, фосфора и активности ЩФ. Костная плотность может увеличиться через год от начала лечения остеомаляции.
