Гиперкальциемия определяется как концентрация кальция в сыворотке, превышающая нормальное среднее значение на 2 SD. Обычно ей соответствует значение уровня общего кальция в сыворотке >10,5 мг/дл (2,62 ммоль/л) и ионизированного кальция в сыворотке >5,25 мг/дл (1,31 ммоль/л). Официальная система классификации для определения тяжести гиперкальциемии отсутствует, но при концентрации общего кальция в сыворотке <12 мг/дл (3 ммоль/л) она обычно считается слабовыраженной, при 12-14 мг/дл (3-3,5 ммоль/л) — умеренной, при >14 мг/дл (3,50 ммоль/л) — тяжелой.
а) Патофизиология. Гиперкальциемия может возникать посредством одного из трех механизмов: повышенной резорбции кости, повышенной абсорбции кальция в ЖКТ и снижения почечной экскреции кальция (см. рис. 1). Например, литические метастазы костей вызывают повышенную резорбцию кости, тиазидные диуретики приводят к снижению экскреции кальция, а избыточный ПТГ будет прямо/косвенно увеличивать выработку 1,25(OH)2D, стимулировать резорбцию кости и абсорбцию кальция из ЖКТ и почечных канальцев.
Рисунок 1. Регуляция кальция (Са2+) внеклеточной жидкости под действием паратиреоидного гормона в почках, костях и кишечнике. Снижение Са2+ во внеклеточной жидкости воспринимается чувствительным к кальцию рецептором (см. рис. 2), это приводит к увеличению секреции и снижению деградации паратиреоидного гормона. Повышенный циркулирующий паратиреоидный гормон главным образом воздействует непосредственно на почку и кости, имеющие рецептор паратиреоидного гормона (PTHR, см. рис. 2). Действие паратиреоидного гормона на скелет заключается в увеличении (+) остеокластической реабсорбции кости. Однако поскольку остеокласты не имеют PTHR, в этом действии промежуточным звеном служат остеобласты, имеющие PTHR и в ответ высвобождающие цитокины и факторы, которые в свою очередь активируют остеокласты. В почках паратиреоидный гормон стимулирует (+) 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилаза (1αOHase), чтобы увеличить преобразование 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(ОН)2D], Кроме того, паратиреоидный гормон увеличивает (+) реабсорбцию Са2+ из почечных дистальных канальцев и ингибирует реабсорбцию фосфата из проксимальных канальцев, тем самым приводя к гиперкальциемии и гипофосфатемии. Паратиреоидный гормон ингибирует антипортерную активность Na+, Н+ и реабсорбцию бикарбоната, вызывая тем самым слабовыраженный гиперхлоремический ацидоз. Повышенный уровень 1,25(ОН)2D воздействует на кишечник, увеличивая (+) усвоение кальция и фосфата из пищи. Важно отметить, что паратиреоидный гормон не оказывает прямого воздействия на кишечник. Таким образом, в ответ на гипокальциемию и увеличение секреции паратиреоидного гормона все эти прямые и косвенные действия паратиреоидного гормона на почки, кости и кишечник помогут увеличить Са2+ во внеклеточной жидкости который, в свою очередь будет действовать посредством кальцийчувствительного рецептора с целью сокращения выработки паратиреоидного гормона
Рисунок 2. Схематическое изображение некоторых компонентов, участвующих в гомеостазе кальция. Изменения уровня внеклеточного Са2+ обнаруживаются кальций-чувствительным рецептором (CaSR), который связан с белком, состоящим из 1078 аминокислот G. Рецептор паратиреоидного гормона/паратиреоидного гормона родственного пептида, опосредующий действие паратиреоидного гормона и паратиреоидного гормона родственного пептида, также связан с G-белком. Таким образом, Са2+, паратиреоидный гормон и паратиреоидный гормон родственного пептида включают сигнальные пути посредством G-белка, это взаимодействие со специфическими рецепторами может привести к активации Gs, Gi и Gq/α11 соответственно. Gs стимулирует аденилатциклазу (АС), которая катализирует образование циклического аденозинмонофосфата из аденозинтрифосфата. Gi подавляет активность аденилатциклазы. camP стимулирует протеинкиназу А (РКА), которая фосфорилирует клеточноспецифические субстраты. Активация Gq/α11 стимулирует фосфолипазу С (PLC), катализирующую гидролиз фосфоинозитида (PIP2) до инозитолтрифосфата (IP3), который затем увеличивает внутриклеточный Са2+ и диацилглицерин (DAG), активируя протеинкиназу С (РКС). Эти проксимальные сигналы модулируют нижестоящие пути, вызывая определенные физиологические эффекты. При специфических нарушениях гомеостаза кальция были установлены мутации ослабления и усиления функции в нескольких генах, показанные с помощью соответствующих участков действия справа (табл. 1)
Причины гиперкальциемии можно классифицировать в зависимости от того, повышены ли концентрации ПТГ в сыворотке (то есть первичный/третичный гиперпаратиреоз вследствие опухолей ПЩЖ)/уменьшены (то есть не вследствие опухолей ПЩЖ, а из-за чрезмерного производства ПТГрП раковыми клетками; дефекта рецептора ПТГ, например рецептора ПТГ/ ПТГрП, избыточная выработка последующих медиаторов, например 1,25(OH)2D, изменение заданного значения в кальций-чувствительном рецепторе) (табл. 2; см. рис. 2).
Первичный гиперпаратиреоз и ЗНО являются наиболее распространенными причинами и составляют >90% пациентов с гиперкальциемией. Различить эти два состояния, как правило, помогают подробный клинический анамнез и осмотр. При первичном гиперпаратиреозе гиперкальциемия часто составляет <12 мг/дл (3 ммоль/л), протекает бессимптомно и может регистрироваться месяцами/годами. Если отмечены такие симптомы, как нефролитиаз, то они обычно наблюдаются в течение нескольких месяцев. Однако при ЗНО пациенты, как правило, отмечают острое начало заболевания, часто с неврологическими симптомами; гиперкальциемия составляет >12 мг/дл (3 ммоль/л), и часто рак очевиден (например, легкое, МЖ, миелома).
Гиперкальциемия также может возникнуть по причинам, отличным от первичного гиперпаратиреоза/ЗНО (табл. 2). Для установления диагноза важны тщательный анамнез (например, прием внутрь витамина D, ЛП, заболевания почек) и осмотр (например, тиреотоксикоз, заболевания надпочечников, гранулематозные заболевания) вместе с соответствующими исследованиями (табл. 3; рис. 3).
Рисунок 3. Клинический подход к исследованию причин гиперкальциемии. 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D; 25-OH-D — 25-гидроксивитамин D; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; EPS — электрофоретическая полоска (электрофорез сывороточного белка); FHH — семейная гипокальциурическая гиперкальциемия; MEN — множественная эндокринная неоплазия; ПТГрП — родственный ПТГ пептид; UCCR — 24-часовое соотношение почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина
б) Клинические проявления и диагностика. Клиническая картина гиперкальциемии варьирует от обнаруженной при плановом скрининге слабо-выраженной/бессимптомной биохимической патологии до опасного для жизни неотложного состояния. В общем, наличие/отсутствие симптомов коррелирует с тяжестью и быстротой начала гиперкальциемии.
Симптомы обычно не развиваются, когда уровень кальция в сыворотке <12 мг/дл (3 ммоль/л), и неизменно присутствуют при уровне >14 мг/дл (3,5 ммоль/л). Тем не менее существует значительная вариабельность, и некоторые пациенты могут иметь симптомы при легкой форме. Несмотря на различные причины гиперкальциемии (см. табл. 2), признаки и симптомы схожи, независимо от этиологии.
Фактически клинические проявления гиперкальциемии охватывают несколько органов и систем, среди которых почки, опорно-двигательный аппарат, ЖКТ, НС и ССС (табл. 4), и могут быть описаны как «стоны, вздохи, боли и камни». Исследования должны быть направлены на подтверждение наличия гиперкальциемии и установление ее причины (табл. 5; см. табл. 3).
в) Лечение. Лечение гиперкальциемии зависит от ее тяжести и наличия симптомов. Бессимптомные пациенты с легкой гиперкальциемией обычно не нуждаются в срочном лечении, тогда как пациентам с тяжелой гиперкальциемией требуется лечение независимо от симптомов, пациенты с умеренной гиперкальциемией потребуют неотложного лечения при наличии клинических симптомов.
Перед началом лечения всегда важно рассмотреть основные причины (см. табл. 2) и провести исследования (см. табл. 3). Кроме того, следует прекратить прием таких ЛП, как тиазидные диуретики и соединения витамина D, которые вызывают гиперкальциемию, ограничить потребление кальция PRN.
Неотложная терапия гиперкальциемии включает общие меры по улучшению гидратации и диуреза и специальные меры с использованием ЛС для снижения кальция в сыворотке крови. Обезвоживание вследствие гиперкальциемических симптомов, таких как анорексия, тошнота, рвота и полиурия из-за недостаточной концентрации мочи, является очень распространенным явлением, и пациентам может потребоваться 5-10 л 0,9% раствора натрия хлорида в течение 24-48 ч.
Эта интенсивная гидратация с помощью изотонического раствора натрия хлорида может снизить содержание кальция в сыворотке крови на 1-3 мг/дл (0,25-0,75 ммоль/л); изотонический раствор натрия хлорида усиливает экскрецию кальция с мочой, усиливая клубочковую фильтрацию и уменьшая реабсорбцию кальция и натрия в проксимальных и дистальных канальцах почек. Такой солевой диурез может нуждаться в адъювантной терапии с использованием петлевого диуретика (например, фуросемида, 10-20 мг), в зависимости от потребности контроля осложнений, вызванных перегрузкой объемом, особенно у пожилых пациентов и лиц с нарушениями сердечно-сосудистой и почечной функции.
Важно, что чрезмерное использование фуросемида до восстановления внутрисосудистого объема с помощью в/в-введения изотонического раствора натрия хлорида может усугубить гиперкальциемию, увеличивая дегидратацию. Солевой диурез может привести к гипокалиемии, гипомагниемии и электролитному дисбалансу, которые потребуют коррекции.
Если солевой диурез не был эффективен, особенно в случае очень тяжелой гиперкальциемии, тогда потребуются более специфические меры, такие как диализ или ЛП. ЛП выбора являются памидроновая кислота и золедроновая кислота, которые являются сильными бисфосфонатами, но их не следует использовать, если гиперкальциемия вызвана первичным/третичным гиперпаратиреозом.
Рекомендуемые методы лечения: введение паминдроновой кислоты (однократная в/в-инфузия или дробно дозами, в зависимости от почечной функции и реакций, 15-60 мг, в зависимости от концентрации кальция в сыворотке, 2-4 дня; максД 90 мг на курс лечения)/золедроновая кислота (однократная в/в-инфузия 4 мг). Ранее также использовались другие бисфосфонаты (например, этидронат и клодррнат) и другие ЛП, такие как митрамицин, кальцитонин и нитрат галлия. Терапия ГКС (например, гидрокортизон 120 мг/сут в 3 приема у взрослых) особенно эффективна, когда гиперкальциемия опосредована действиями 1,25(OH)2D, например, при гранулематозном заболевании, лимфоме, миеломе.
Диализ с использованием диализата с низким/нулевым содержанием кальция следует рассматривать при неэффективности этих методов лечения или в случае почечной недостаточности у пациента. По завершении неотложной терапии гиперкальциемии необходимо приступить к лечению основной причины.
