Гиперпаратиреоз характеризуется высокими концентрациями иммунореактивного сывороточного ПТГ и подразделяется на три типа: первичный, вторичный и третичный. Первичный и третичный гиперпаратиреоз сопровождается гиперкальциемией (см. табл. 2), тогда как вторичный гиперпаратиреоз — гипокальциемией (см. ниже). Первичный гиперпаратиреоз обычно возникает как изолированная несиндромальная эндокринопатия и реже — как часть сложных синдромальных расстройств, таких как множественная эндокринная неоплазия (MEN) и гиперпаратиреоз с опухолью челюсти (HPT-JT).
Синдромальные и несиндромальные формы первичного гиперпаратиреоза могут возникать как наследственные (семейные), как правило, АуД-расстройства/как несемейные (спорадические) заболевания. Третичный гиперпаратиреоз обычно возникает при ХПН.
а) Первичный гиперпаратиреоз:
1. Эпидемиология. Первичный гиперпаратиреоз, который встречается у 3:1000 взрослых, является одной из двух наиболее распространенных причин гиперкальциемии и обусловлен избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) из одной/нескольких опухолей паращитовидной железы (ПЩЖ). Исследования показали, что в мире число опухолей ПЩЖ составляет 4 млн. Первичный гиперпаратиреоз обычно возникает в виде несиндромальной изолированной эндокринопатии в возрасте 40-65 лет и в три раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
2. Патофизиология. У 80% пациентов с первичным гиперпаратиреозом будет иметься одиночная аденома ПЩЖ, 15-20% пациентов будут иметь гиперплазию, поражающую все четыре ПЩЖ. Карцинома встречается у <0,5% пациентов с первичным гиперпаратиреозом. Основные причины первичного гиперпаратиреоза в большинстве случаев неизвестны. Однако >10% пациентов с клиническим несемейным первичным гиперпаратиреозом, который возникает в возрасте <45 лет, имеют мутацию зародышевой линии в 1 из 12 генов, включая MEN1, цикл деления клеток 73 (CDC73) и CaSR.
Кроме того, исследования несемейных спорадических аденом ПЩЖ показали, что 35-50% имеют соматическую мутацию гена MEN1; 15% имеют сверхэкспрессию циклина D1; и >85% имеют патологию Wnt/β-катенин пути.
3. Клинические проявления. Многие пациенты с первичным гиперпаратиреозом не обнаруживают симптомов заболевания, и гиперкальциемия, которая обычно слабо выражена, обнаруживается случайно во время биохимического скрининга по другим причинам. Но важно отметить, что почти у половины пациентов наблюдаются стертые нейромышечные симптомы, такие как усталость и слабость, и это становится очевидным только по прошествии времени после успешной паратиреоидэктомии.
Клинически выраженная гиперкальциемия (см. табл. 4) преимущественно поражает скелетную, почечную системы и ЖКТ; могут развиться ЯБ и панкреатит. Изменения скелета при паратиреоидной остеодистрофии, вызванные субпериостальной резорбцией дистальных фаланг, сужением дистальных отделов ключиц, появлением мелкоочаговых рентгенологических изменений черепа, костными кистами и бурыми опухолями длинных костей, выявлены у <5% пациентов.
Однако остеопения, оцениваемая по минеральной плотности кости, встречается у 25% пациентов. МКБ (нефролитиаз и нефрокальциноз) встречается у 20% пациентов, а гиперкальциурия — у 30% пациентов; почечная недостаточность может ухудшить это состояние.
4. Диагностика. При наличии гиперкальциемии диагноз устанавливается на основании повышения концентраций циркулирующего ПТГ, поскольку ПТГ повышен у 90% пациентов с первичным гиперпаратиреозом и гиперкальциемией (см. рис. ниже). Однако важно убедиться, что для измерения цельной молекулы используются иммунорадиометрические и иммунохемилюминометрические анализы на ПТГ, а не более ранние варианты радиоиммуноанализа, которые не были такими точными.
Клинический подход к исследованию причин гиперкальциемии. 1,25(OH)2D — 1,25-дигидроксивитамин D; 25-OH-D — 25-гидроксивитамин D; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; EPS — электрофоретическая полоска (электрофорез сывороточного белка); FHH — семейная гипокальциурическая гиперкальциемия; MEN — множественная эндокринная неоплазия; ПТГрП — родственный ПТГ пептид; UCCR — 24-часовое соотношение почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина
К единственным вариантам других расстройств, сопровождающихся гиперкальциемией с повышением уровня ПТГ, относятся семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия (FBH/FHH), иммобилизация, прием лития/тиазида (см. табл. 2). Тщательный сбор анамнеза и отмена ЛП помогают исключить возможность последнего. Гиперкальциемия при первичном гиперпаратиреозе, в отличие от злокачественного/гранулематозного заболевания, обычно не подавляется 10-дневным курсом гидрокортизона внутрь (120 мг/сут в три приема).
Этот тест, называемый тестом на подавление стероидами, ранее использовался для ДД первичного гиперпаратиреоза и других причин гиперкальциемии, однако с появлением более надежных анализов ПТГ в настоящее время используется все реже*.
P.S. * В РФ не используется.
Около трети пациентов с первичным гиперпаратиреозом имеют низкий уровень фосфата в сыворотке (см. рис. выше), у остальных он находится на нижней границе нормы. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдаются небольшое увеличение концентрации хлорида в сыворотке и сопутствующее снижение концентрации бикарбоната. У некоторых пациентов может быть повышена активность ЩФ в сыворотке, у 30% пациентов повышена экскреция кальция с мочой. У некоторых пациентов с первичным гиперпаратиреозом повышена концентрация циркулирующего в крови 1,25(OH)2D, хотя он не имеет диагностической ценности, поскольку также повышается при других гиперкальциемических расстройствах, таких как саркоидоз и лимфомы (см. рис. выше). Концентрация 25(OH)D в сыворотке находится в пределах нормы.
Денситометрия используется для выявления ранних изменений скелета. У пациентов с первичным гиперпаратиреозом снижается минеральная плотность костной ткани (остеопения) преимущественно в кортикальной кости (например, дистальной трети предплечья), а не губчатой кости (например, поясничного отдела позвоночника). В тазовых костях, представляющих собой комбинацию кортикальной и губчатой костей, выявляется промежуточное снижение минеральной плотности кости. В целом риск переломов костей у пациентов с легким первичным гиперпаратиреозом аналогичен таковому у пациентов без гиперпаратиреоза. Однако успешная паратиреоидэктомия действительно приводит к увеличению минеральной плотности кости в течение 6-12 мес, и этот эффект продолжается <10 лет.
Поэтому определение минеральной плотности кости используется при обследовании пациентов с первичным гиперпаратиреозом и решении вопроса о консервативном/хирургическом методе лечения (табл. 5).
Для определения участков опухолей ПЩЖ может проводиться предоперационная локализация. Неинвазивные тесты включают УЗИ, КТ, МРТ и сцинтиграфию с техницием-99m сестамиби. В настоящее время сцинтиграфия с сестамиби признана лучшим и наиболее удобным методом локализации; она может быть выполнена с помощью техник КТ [например, однофотонной эмиссионной КТ (SPECT)], чтобы получить трехмерное изображение с лучшим анатомическим разрешением. Важно отметить, что при всех неинвазивных процедурах локализации наблюдается значительный процент ложноположительных результатов, поэтому предпочтительным является подтверждение диагноза с использованием двух методов.
Инвазивным тестом для определения локализации может быть артериография и селективный забор крови на ПТГ из вен, отходящих из области ЩЖ. Эти тесты трудоемки, дороги, сложны и зависят от квалификации рентгенолога. Общепринято, что эти предоперационные локализационные тесты показаны тем пациентам, которые перенесли операцию на шее ранее. Тем не менее их роль в обследовании пациентов, которые ранее не подвергались хирургическому вмешательству, еще предстоит установить, и в настоящее время использование процедур селективного забора венозной крови обычно определяется предпочтениями и опытом местных медицинских, радиологических и хирургических бригад.
5. Лечение. Будучи радикальным методом лечения, паратиреоидэктомия в целом представляет собой успешную и безопасную процедуру, если она проводится опытным хирургом. Кроме того, значительные успехи, достигнутые в хирургии, обеспечили возможность проведения операций под местной анестезией вместо общей. Примером этого является использование минимально инвазивной паратиреоидэктомии у пациентов с одиночной аденомой ПЩЖ, которая была успешно локализована при комбинированном использовании сцинтиграфии сестамиби и УЗИ. Операция является методом выбора у пациентов с клинически выраженными симптомами и пациентов со скелетными и почечными осложнениями (см. табл. 5).
Осложнения хирургического лечения патологии ПЩЖ включают повреждение возвратного гортанного нерва и стойкий гипопаратиреоз. Принятие решения о хирургическом вмешательстве может быть трудным у бессимптомных пациентов, которые могут составлять >50% пациентов с первичным гиперпаратиреозом. Естественное течение первичного гиперпаратиреоза у большинства пациентов - медленное прогрессирование/отсутствие прогрессирования. Например, среди бессимптомных пациентов только 25% имеют прогрессирующее заболевание, которое обычно проявляется в снижении минеральной плотности кости в течение 10-летнего периода. Это привело к разногласиям в отношении показаний к операции, рекомендации были предоставлены Четвертым международным семинаром (2013 г.) по лечению бессимптомного первичного гиперпаратиреоза (см. табл. 5) и Американской ассоциацией хирургов-эндокринологов.
Тем не менее эти рекомендации не могут оказывать влияние на решение за/против операции, и большинство медицинских и хирургических бригад совместно с пациентом проводят тщательные обследование и оценку рисков/пользы.
Пациенты, которые не подвергаются паратиреоидэктомии (например, пациенты с бессимптомным первичным гиперпаратиреозом), должны проходить клиническое обследование, мониторинг сывороточного кальция, креатинина и расчетной СКФ 1 p/год; минеральной плотности костной ткани в 3 точках с интервалом 1-3 года посредством рентгеногра-фии/выявление возможных переломов позвоночника, если наблюдалось снижение роста/боль в спине; при подозрении на нефролитиаз - соответствующие анализы суточной мочи и визуализация почек. Кроме того, пациентам с первичным гиперпаратиреозом рекомендуется соблюдать следующие правила. Во-первых, им следует избегать обезвоживания и сохранять амбулаторный режим.
Во-вторых, следует устранить дефицит витамина D, и уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови должен быть >50 нмоль/л. В-третьих, должно быть нормальным потребление кальция с пищей; ограничения в пищевом рационе не рекомендуются. В-четвертых, следует избегать тиазидных диуретиков, растительных и тонизирующих ЛС, которые могут содержать витамин D/витамин А. ЛП, которые используются для лечения первичного гиперпаратиреоза, включают пероральный фосфат, эстрогены/селективные модуляторы рецептора эстрогена у женщин в постменопаузе; бисфосфонаты; кальцимиметик цинакальцет.
Фосфат не используется из-за опасений, что он может способствовать эктопической кальцификации мягких тканей. Эстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (например, ралоксифен) действительно увеличивают плотность костей у женщин в постменопаузе с первичным гиперпаратиреозом, но они оказывают лишь незначительное влияние на сывороточные концентрации кальция и ПТГ.
Бисфосфонаты [например, алендроновая кислота (Алендронат)] ингибируют резорбцию кости и улучшают минеральную плотность костей в поясничном отделе позвоночника, не изменяя сывороточные концентрации кальция и ПТГ.
Суточная высокая доза (70 мг/2800 ME) колекальциферола (Холекальциферола) также может снизить ПТГ и увеличить плотность кости при использовании его в течение 6 мес до и после паратиреоидэктомии. Но эти эффекты нестойки. В двойном слепом плацебо-РКИ цинакальцет был эффективен в снижении концентрации кальция в сыворотке крови до нормальных значений с умеренным снижением уровня ПТГ у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. При длительном лечении показатели сохранялись без серьезных побочных эффектов. Тем не менее минеральная плотность костной ткани у пролеченных пациентов оставалась неизменной, хотя наблюдалось снижение биохимических маркеров резорбции и образования кости.
Использование цинакальцета одобрено у взрослых пациентов (лиц >18 лет), имеющих тяжелую гиперкальциемию вследствие первичного гиперпаратиреоза и не могущих подвергнуться паратиреоидэктомии или имеющих гиперкальциемию вследствие неоперабельной карциномы ПЩЖ, или находятся на диализе с неконтролируемым вторичным гиперпаратиреозом.
Применение этих ЛП должно быть продиктовано целями лечения. Например, следует выбирать терапию бисфосфонатом, если целью является увеличение минеральной плотности костей, а цинакальцет следует выбирать, если целью является снижение концентрации кальция в сыворотке крови. Сообщалось, что комбинированное применение цинакальцета и алендроно-вой кислоты (Алендроната) у пациентов с первичным гиперпаратиреозом нормализует уровень кальция и повышает минеральную плотность костей.
б) Семейный первичный гиперпаратиреоз. Первичный гиперпаратиреоз чаще всего встречается как несемейное (спорадическое) расстройство. Тем не менее у 10% пациентов с первичным гиперпаратиреозом есть наследственная форма, которая может быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии — MEN 1, MEN 2, MEN 3 и MEN 4/частью синдрома НРТ-JT (см. ниже). Кроме того, наследственный первичный гиперпаратиреоз может развиваться как изолированная эндокринопатия, в этом случае он относится к семейному изолированному гиперпаратиреозу (FIHP). Пациенты с этими семейными формами первичного гиперпаратиреоза, включая синдромы MEN, имеют важные отличия от пациентов с несемейными формами; они включают более ранний возраст начала (20-25 лет против 55 лет) и равное соотношение мужчин и женщин (1:1 против 1:3).
Кроме того, синдромы MEN связаны с возникновением множественных опухолей ПЩЖ, а не с одиночными аденомами, обычно обнаруживаемыми при спорадической форме, HPT-JT сопутствует карцинома ПЩЖ у 15% пациентов.
Это имеет значение для лечения опухолей ПЩЖ у пациентов с этими нарушениями. Таким образом, минимально инвазивная паратиреоидэктомия является неприемлемым подходом у пациентов с MEN вследствие полигландулярного поражения, а пациентам с HPT-JT, вероятно, потребуется более ранняя операция вследствие более высокого риска развития рака ЩЖ. Исследования наследственных и спорадических форм первичного гиперпаратиреоза помогли идентифицировать некоторые из генов и участков хромосом, которые участвуют в развитии опухолей ПЩЖ (см. табл. 1 и рис. ниже). Сообщалось о нескольких видах FIHP, и было показано, что некоторые из них содержат скрытые мутации генов MEN1, CDC73, GCM2, CaSR. Семейные синдромы с развитием MEN 1, MEN 2, MEN 3 и MEN 4 подробно рассматриваются в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Схематическое изображение некоторых компонентов, участвующих в гомеостазе кальция. Изменения уровня внеклеточного Са2+ обнаруживаются кальций-чувствительным рецептором (CaSR), который связан с белком, состоящим из 1078 аминокислот G. Рецептор паратиреоидного гормона/паратиреоидного гормона родственного пептида, опосредующий действие паратиреоидного гормона и паратиреоидного гормона родственного пептида, также связан с G-белком. Таким образом, Са2+, паратиреоидный гормон и паратиреоидный гормон родственного пептида включают сигнальные пути посредством G-белка, это взаимодействие со специфическими рецепторами может привести к активации Gs, Gi и Gq/α11 соответственно. Gs стимулирует аденилатциклазу (АС), которая катализирует образование циклического аденозинмонофосфата из аденозинтрифосфата. Gi подавляет активность аденилатциклазы. camP стимулирует протеинкиназу А (РКА), которая фосфорилирует клеточноспецифические субстраты. Активация Gq/α11 стимулирует фосфолипазу С (PLC), катализирующую гидролиз фосфоинозитида (PIP2) до инозитолтрифосфата (IP3), который затем увеличивает внутриклеточный Са2+ и диацилглицерин (DAG), активируя протеинкиназу С (РКС). Эти проксимальные сигналы модулируют нижестоящие пути, вызывая определенные физиологические эффекты. При специфических нарушениях гомеостаза кальция были установлены мутации ослабления и усиления функции в нескольких генах, показанные с помощью соответствующих участков действия справа (табл. 1)
в) Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти. Синдром HPT-JT представляет собой АуД-заболевание, характеризующееся возникновением опухолей ПЩЖ, которые могут быть представлены карциномами у 15% пациентов и оссифицированными фибромами, которые обычно поражают верхнюю/нижнюю челюсти. Кроме того, у некоторых пациентов могут также развиться опухоли Вильмса, почечные кисты, почечные гамартомы, почечные кортикальные аденомы, папиллярные почечно-клеточные карциномы, опухоли матки, которые могут быть злокачественными, аденокарциномы ПЖЖ, смешанные герминогенные опухоли яичка с основным компонентом сперматоцитомы и гюртлеклеточная аденома ЩЖ. Мутации гена CDC73, который расположен на хромосоме 1q31.2 и кодирует 531-аминокислотный белок, парафибромин, вызывают HPT-JT.
Парафибромин связан с человеческим гомологичным органом белкового комплекса Pafl, который взаимодействует с РНК-полимеразой II. Как часть этого белкового комплекса, парафибромин может регулировать посттранскрипционные события и модификацию гистонов. Пациенты с несемейными паратироидными карциномами часто имеют мутации зародышевой линии CDC73.
г) Уремический гиперпаратиреоз:
1. Патофизиология. В ответ на гипокальциемию повышаются уровни ПТГ в сыворотке, поэтому вторичный гиперпаратиреоз обычно проходит после лечения основной причины гипокальциемии (табл. 6). Но при ХПН вторичный гиперпаратиреоз может сохраняться в течение длительного времени, и в конечном итоге клетки ПЩЖ приобретают автономную функцию, секретируя, несмотря на гиперкальциемию, избыточный уровень ПТГ. Это состояние называется третичным гиперпаратиреозом (см. табл. 2). Причина прогрессирования от начальной, предположительно поликлональной, вторичной гиперплазии ПЩЖ до более поздних, предположительно моноклональных, опухолей не изучена и, по-видимому, связана с генами, отличными от генов, участвующих в развитии спорадических и семейных форм первичного гиперпаратиреоза (см. табл. 2).
2. Клинические проявления и лечение. При ХПН последующая задержка фосфата и снижение выработки 1,25(OH)2D приводят к гипокальциемии и вторичному гиперпаратиреозу. Эта комбинация биохимических аномалий приводит к тяжелому заболеванию костей, которое демонстрирует сочетанные признаки гиперпаратиреоза и дефицита витамина D (остеомаляцию). При почечной остеодистрофии одновременно наблюдаются эрозии кости и остеомаляция. Лечение основано на коррекции гипокальциемии, например, пероральным введением солей кальция, которое также нормализует уровень фосфатов путем их хелатирования в кишечнике, и кальцитриола [1,25(OH)2D]. Использование наиболее подходящего связывающего агента для фосфата недостаточно хорошо изучено, но очевидно, что следует избегать алюминийсодержащих соединений.
В недавнем прошлом алюминий в этих ЛП и в качестве вспомогательного вещества в растворах для диализа способствовал развитию остеомалятического поражения костей и других проявлений токсичности металлов у пациентов с ХПН (например, гипохромная анемия и энцефалопатия). Раннее лечение метаболических нарушений предотвратит/задержит возникновение тяжелого вторичного гиперпаратиреоза и третичного гиперпаратиреоза, требующих паратиреоидэктомии. Для лечения тяжелого вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной ХПН и находящихся на диализе может использоваться цинакальцет, аллостерический активатор CaSR. Цинакальцет снижает концентрацию ПТГ и может также оказывать антипролиферативное действие. Однако у реципиентов аллотрансплантата почки с гиперкальциемией лучше справляется субтотальная паратиреоидэктомия, нежели цинакальцет.
