Гипокальциемия — концентрация кальция в сыворотке меньше нижней границы нормы, обычно при этом ионизированный сывороточный кальций <4,65 мг/ дл (1,16 ммоль/л) и общий уровень кальция в сыворотке <8,5 мг/дл (2,12 ммоль/л).
Слабо выраженная гипокальциемия определяется при общем уровне сывороточного кальция 8-8,5 мг/дл (2-2,12 ммоль/л), а тяжелая гипокальциемия — при уровне общего кальция в сыворотке <7,6 мг/дл (1,9 ммоль).
а) Патофизиология. Гипокальциемию (см. табл. 6) можно классифицировать по уровню концентрации ПТГ в сыворотке: низкий (гипопаратиреоз)/высокий (заболевания, сопровождающиеся вторичным гиперпаратиреозом).
Гипокальциемия чаще всего вызвана гипопаратиреозом, дефицитом/нарушением метаболизма витамина D, ОПН/ХПН, гипомагниемией. Гипокальциемические заболевания (табл. 6) могут возникать из-за разрушения ПЩЖ, недостаточности их развития, снижения секреции ПТГ/ПТГ-опосредованного действия в тканях-мишенях.
Таким образом, эти заболевания могут быть вызваны дефицитом ПТГ, дефектом рецептора ПТГ (рецептора ПТГ/ПТГрП), нечувствительностью к ПТГ, вызванной дефектами ниже уровня рецептора ПТГ/ПТГрП (см. рис. ниже). Патология может быть вызвана также гипофункцией ПЩЖ, патологией CaSR и псевдогипопаратиреоидными нарушениями.
Схематическое изображение некоторых компонентов, участвующих в гомеостазе кальция. Изменения уровня внеклеточного Са2+ обнаруживаются кальций-чувствительным рецептором (CaSR), который связан с белком, состоящим из 1078 аминокислот G. Рецептор паратиреоидного гормона/паратиреоидного гормона родственного пептида, опосредующий действие паратиреоидного гормона и паратиреоидного гормона родственного пептида, также связан с G-белком. Таким образом, Са2+, паратиреоидный гормон и паратиреоидный гормон родственного пептида включают сигнальные пути посредством G-белка, это взаимодействие со специфическими рецепторами может привести к активации Gs, Gi и Gq/α11 соответственно. Gs стимулирует аденилатциклазу (АС), которая катализирует образование циклического аденозинмонофосфата из аденозинтрифосфата. Gi подавляет активность аденилатциклазы. camP стимулирует протеинкиназу А (РКА), которая фосфорилирует клеточноспецифические субстраты. Активация Gq/α11 стимулирует фосфолипазу С (PLC), катализирующую гидролиз фосфоинозитида (PIP2) до инозитолтрифосфата (IP3), который затем увеличивает внутриклеточный Са2+ и диацилглицерин (DAG), активируя протеинкиназу С (РКС). Эти проксимальные сигналы модулируют нижестоящие пути, вызывая определенные физиологические эффекты. При специфических нарушениях гомеостаза кальция были установлены мутации ослабления и усиления функции в нескольких генах, показанные с помощью соответствующих участков действия справа (табл. 1)
б) Клинические проявления и диагностика. Клиническая картина гипокальциемии варьирует от бессимптомного нарушения в биохимическом анализе до тяжелого, угрожающего жизни состояния. При легкой гипокальциемии пациенты могут быть клинически здоровы.
У лиц с более тяжелой и длительной гипокальциемией могут развиться острые симптомы нервно-мышечной возбудимости (табл. 7), эктопическая кальцификация (например, в базальных ганглиях, которая вызывает экстрапирамидные неврологические симптомы), субкапсулярная катаракта, отек зрительного нерва и неправильный прикус. Исследования должны быть направлены на подтверждение гипокальциемии и установление ее причины (рис. ниже).
Клинический подход к исследованию причин гипокальциемии. 25(OH)D — 25-гидроксивитамин D; СК — креатининкиназа; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации
При гипопаратиреозе уровень кальция в сыворотке низкий, уровень фосфатов высокий, а уровень ПТГ не определяется; почечная функция и концентрации 25-гидрокси-/1,25-дигидроксиметаболитов витамина D обычно в норме (см. рис. выше). Особенности псевдогипопаратиреоза схожи с признаками гипопаратиреоза, за исключением ПТГ, который заметно повышается.
При ХПН, являющейся наиболее распространенной причиной гипокальциемии, уровень фосфатов высокий, уровень ЩФ, креатинина и ПТГ повышен; 25-OH-D3 нормальный, a 1,25(OH)2D3 низкий (см. рис. ниже). При остеомаляции с дефицитом витамина D уровень кальция и фосфата в сыворотке низкий, ЩФ и ПТГ повышены, функция почек в норме, уровень 25-OH-D3 низкий (см. рис. выше).
Регуляция кальция (Са2+) внеклеточной жидкости под действием паратиреоидного гормона в почках, костях и кишечнике. Снижение Са2+ во внеклеточной жидкости воспринимается чувствительным к кальцию рецептором (см. рис. выше), это приводит к увеличению секреции и снижению деградации паратиреоидного гормона. Повышенный циркулирующий паратиреоидный гормон главным образом воздействует непосредственно на почку и кости, имеющие рецептор паратиреоидного гормона (PTHR, см. рис. выше). Действие паратиреоидного гормона на скелет заключается в увеличении (+) остеокластической реабсорбции кости. Однако поскольку остеокласты не имеют PTHR, в этом действии промежуточным звеном служат остеобласты, имеющие PTHR и в ответ высвобождающие цитокины и факторы, которые в свою очередь активируют остеокласты. В почках паратиреоидный гормон стимулирует (+) 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилаза (1αOHase), чтобы увеличить преобразование 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(ОН)2D], Кроме того, паратиреоидный гормон увеличивает (+) реабсорбцию Са2+ из почечных дистальных канальцев и ингибирует реабсорбцию фосфата из проксимальных канальцев, тем самым приводя к гиперкальциемии и гипофосфатемии. Паратиреоидный гормон ингибирует антипортерную активность Na+, Н+ и реабсорбцию бикарбоната, вызывая тем самым слабовыраженный гиперхлоремический ацидоз. Повышенный уровень 1,25(ОН)2D воздействует на кишечник, увеличивая (+) усвоение кальция и фосфата из пищи. Важно отметить, что паратиреоидный гормон не оказывает прямого воздействия на кишечник. Таким образом, в ответ на гипокальциемию и увеличение секреции паратиреоидного гормона все эти прямые и косвенные действия паратиреоидного гормона на почки, кости и кишечник помогут увеличить Са2+ во внеклеточной жидкости который, в свою очередь будет действовать посредством кальцийчувствительного рецептора с целью сокращения выработки паратиреоидного гормона
Наиболее частой артефактной причиной гипокальциемии является гипоальбуминемия, например, возникающая при заболевании печени/нефротическом синдроме.
в) Лечение:
1. Острая гипокальциемия. Лечение острой гипокальциемии зависит от тяжести, скорости развития и степени нервно-мышечной возбудимости (табл. 7). Лечение следует назначать пациентам с клинически выраженными симптомами (например, при судорогах/ тетании) и клинически ЗЛ, в сыворотке которых содержание кальция <7,6 мг/дл (1,90 ммоль/л), с высоким риском развития осложнений.
Предпочтительным ЛП в лечении острой клинически выраженной гипокальциемии является 10% кальция глюконат: 10 мл (2,20 ммоль кальция), разведенные в 50 мл 5% декстрозы/0,9% натрия хлорида, в/в медленно (>5 мин); для купирования симптомов можно повторить PRN. Следует регулярно оценивать концентрацию кальция в сыворотке крови.
Стойкую гипокальциемию можно быстро купировать путем инфузионного в/в-введения кальция глюконата; например, 10 ампул 10% кальция глюконата, 10 мл (22 ммоль кальция), разведенные в 1 л 5% декстрозы/0,9% натрия хлорида, начальная скорость инфузии - 50 мл/ч с постепенным титрованием дозы для поддержания концентрация кальция в сыворотке в пределах нормальных значений.
Как правило, 1,2-1,6 мг/кг (0,3-0,4 ммоль/кг) элементарного кальция, введенного в течение 4-6 ч, повышает содержание сывороточного кальция на 2-3 мг/дл (0,5-0,75 ммоль/л). Если существует вероятность сохранения гипокальциемии, следует также назначить витамин D внутрь (см. ниже). Пациентам со сниженным уровнем кальция и сопутствующей гипомагниемией коррекция проводится до купирования гипокальциемии.
Данное состояние возможно после паратиреоидэктомии или у пациентов с тяжелым нарушением всасывания, например, при целиакии.
2. Хроническая гипокальциемия. Две основные группы ЛП, имеющиеся в наличии для лечения хронической гипокальциемии, - это ЛП кальция, ~10-20 ммоль кальция Q6-12H, и ЛП витамина D. Пациенты с гипопаратиреозом редко нуждаются в добавлении кальция на ранних стадиях при стабилизации с помощью витамина D. Используются различные ЛП витамина D.
К ним относятся витамин D3 [колекальциферол (Холекальциферол)] и витамин D2 (эргокальциферол), 10 000-50 000 Ед (0,25-1,25 мг/сут); дигидротахистерол (в настоящее время используется редко), 0,25-1,25 мг/сут; альфакальцидол (1α-гидроксихолекальциферол), 0,25-1 мкг/сут; и кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальци-ферол), 0,25-2 мкг/сут.
Детям эти ЛП назначают в расчете на МТ. Колекальциферол (Холекальциферол) и эргокальциферол являются наименее дорогостоящими ЛП, но обладают наибольшей продолжительностью действия и могут вызывать длительные токсические явления; тем не менее они являются ЛП выбора в лечении гипокальциемии, вызванной дефицитом витамина D (табл. 6).
Другие ЛП, которые не требуют 1α-гидроксилирования в почках, имеют преимущество в более коротких периодах полувыведения, что минимизирует риск пролонгированной токсичности. Для лечения гипокальциемии, вызванной гипопаратиреозом/ХПН, кальцитриол является ЛП выбора, поскольку он является активным метаболитом и, в отличие от альфакальцидола, не требует 25-гидроксилирования в печени.
Первоначально требуется тщательный контроль (с интервалами ~1-2-нед) концентрации кальция в сыворотке и моче пациента, а после стабилизации целесообразно последующее наблюдение с интервалами 3-6 мес.
Цель состоит в предотвращении развития гиперкальциемии, гиперкальциурии, МКБ и почечной недостаточности. Следует отметить, что гиперкальциурия может возникать при отсутствии гиперкальциемии. Сообщается, что использование ПТГ (1-84) у пациентов с гипопаратиреозом приводит к улучшению биохимических показателей и уменьшению скелетных проявлений, улучшению психического и физического здоровья.
