Некоторые непаратиреоидные расстройства (см. табл. 2), такие как тиреотоксикоз, феохромоцитома, болезнь Аддисона, опухоль, продуцирующая вазоактивный полипептидный гормон кишечника (ВИПома), семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия, болезнь Янсена и синдром Вильямса, вызывают гиперкальциемию.
а) Тиреотоксикоз. Легкая гиперкальциемия (<12 мг/дл/3 ммоль/л) часто сопровождает тиреотоксикоз, который приводит к увеличению метаболизма и резорбции костной ткани. Гиперкальциемия отвечает на лечение бета-адреноблокаторами.
б) Семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия. Семейная доброкачественная гиперкальциемия (FBH), которая также относится к семейным гипокальциурическим гиперкальциемиям (FHH), является АуД-расстройством, характеризующимся бессимптомной гиперкальциемией в течение всей жизни в связи с неадекватно низким выделением кальция с мочой [соотношение клиренса кальция к клиренсу креатинина (CCR) <0,01] и нормальными концентрациями циркулирующего ПТГ у 80% пациентов.
Также обычно присутствует гипермагниемия. Хотя большинство пациентов с FBH не имеют симптомов, иногда наблюдаются хондрокальциноз и острый панкреатит. У пациентов с FHH ошибочно диагностируют первичный гиперпаратиреоз, потому что 20% из них могут иметь повышенные концентрации ПТГ в плазме.
Кроме того, 20% пациентов с FHH могут иметь CCR >0,01 и поэтому могут по проявлениям не отличаться от пациентов с первичным гиперпаратиреозом. Более того, у пациентов с первичным гиперпаратиреозом с дефицитом витамина D/почечной недостаточностью/афроамериканского происхождения отмечаются низкие CCR. Важно отличать пациентов с FHH от пациентов с первичным гиперпаратиреозом, потому что гиперкальциемия при FHH в целом доброкачественная и не приводит к осложнениям (см. табл. 4).
Более того, паратиреоидэктомия не корректирует гиперкальциемию при FHH. Мутационный анализ может помочь в ДД пациентов с FHH и лиц с первичным гиперпаратиреозом.
в) Аутоиммунная гипокальциурическая гиперкальциемия. У некоторых пациентов с клиническими особенностями FHH1, но не мутацией CaSR, может быть аутоиммунная гипокальциурическая гиперкальциемия. У таких пациентов могут быть множественные клинические аутоиммунные проявления, в том числе антитиреоидные, антиглиадиновые АТл/АТл к эндомизию.
Выявлено, что эти пациенты имеют циркулирующие АТл к внеклеточному домену CaSR. Связанные с CaSR аутоАТл in vitro стимулируют высвобождение ПТГ из диспергированных клеток ПЩЖ человека, вероятно, путем ингибирования активации CaSR внеклеточным кальцием. Эффекты от лечения ГКС были различными: у одних пациентов наблюдался ответ, у других — нет.
Таким образом, аутоиммунная гипокальциурическая гиперкальциемия представляет собой нарушение чувствительности внеклеточного кальция, которое следует учитывать у пациентов с FHH1 без мутаций CaSR.
г) Неонатальный тяжелый первичный гиперпаратиреоз. Неонатальный тяжелый первичный гиперпаратиреоз (NSHPT) определяется как симптоматическая гиперкальциемия со скелетными проявлениями гиперпаратиреоза в первые 6 мес жизни. NSHPT у детей часто проявляется в первые несколько дней/недель жизни задержкой в развитии, обезвоживанием, гипотонией, запорами, деформациями ГК и множественными переломами из-за недостаточной минерализации кости.
Такие дети часто имеют опасную для жизни гиперкальциемию и требуют срочной паратиреоидэктомии, которая корректирует ПТГ-зависимую гиперкальциемию и деминерализацию кости. Сообщалось, что цинакальцет эффективен в уменьшении проявлений гиперкальциемии у некоторых детей с NSHPT. FBH/FHH обусловлены гетерозиготными инактивирующими мутациями CaSR, a NSHPT часто вызван инактивацией гомозиготных мутаций CaSR у детей, рожденных от единокровных родителей с FHH1 (см. рис. ниже).
Схематическое изображение некоторых компонентов, участвующих в гомеостазе кальция. Изменения уровня внеклеточного Са2+ обнаруживаются кальций-чувствительным рецептором (CaSR), который связан с белком, состоящим из 1078 аминокислот G. Рецептор паратиреоидного гормона/паратиреоидного гормона родственного пептида, опосредующий действие паратиреоидного гормона и паратиреоидного гормона родственного пептида, также связан с G-белком. Таким образом, Са2+, паратиреоидный гормон и паратиреоидный гормон родственного пептида включают сигнальные пути посредством G-белка, это взаимодействие со специфическими рецепторами может привести к активации Gs, Gi и Gq/α11 соответственно. Gs стимулирует аденилатциклазу (АС), которая катализирует образование циклического аденозинмонофосфата из аденозинтрифосфата. Gi подавляет активность аденилатциклазы. camP стимулирует протеинкиназу А (РКА), которая фосфорилирует клеточноспецифические субстраты. Активация Gq/α11 стимулирует фосфолипазу С (PLC), катализирующую гидролиз фосфоинозитида (PIP2) до инозитолтрифосфата (IP3), который затем увеличивает внутриклеточный Са2+ и диацилглицерин (DAG), активируя протеинкиназу С (РКС). Эти проксимальные сигналы модулируют нижестоящие пути, вызывая определенные физиологические эффекты. При специфических нарушениях гомеостаза кальция были установлены мутации ослабления и усиления функции в нескольких генах, показанные с помощью соответствующих участков действия справа (табл. 1)
Однако NSHPT может наблюдаться у детей, у которых один из родителей имеет клинически выраженную FBH; у других пациентов NSHPT, по-видимому, носит спорадический характер, то есть оба родителя имеют нормальные концентрации кальция в сыворотке. У таких пациентов с NSHPT при гетерозиготных мутациях CaSR мутантный CaSR может оказывать доминирующее негативное действие на нормальный CaSR.
д) Синдром Вильямса. Синдром Вильямса — это АуД-заболевание, характеризующееся наличием надклапанного аортального стеноза, «лица эльфа», задержки психомоторного развития и идиопатической инфантильной гиперкальциемией. Основная патология, вызывающая гиперкальциемию, которая поражает 5-50% пациентов, остается неустановленной, но наблюдаются нарушенный метаболизм 1,25(OH)2D3 и снижение выработки кальцитонина, хотя нарушение выявляется не во всех случаях заболевания.
У пациентов с синдромом Вильямса сообщалось о гемизиготности в отношении микроделеции хромосомы 7q11.23, включающей гены ELASTIN и LIM-KINASE, которая может объяснить соответствующие сердечно-сосудистые и неврологические нарушения. Но ген рецептора кальцитонина, расположенный на хромосоме 7q21 и вблизи области, отсутствующей при синдроме Вильямса, не был вовлечен в делецию, обнаруженную у 4 пациентов с синдромом Вильямса, что указывает на малую вероятность его присутствия у детей с гиперкальциемией.
Вероятно, в объяснении нарушения метаболизма кальция будет участвовать другой, не описанный ранее ген, который находится в подвергшейся делеции области.
е) Инфантильная гиперкальциемия. Инфантильная гиперкальциемия связана с неспособностью нормально развиваться и характеризуется тяжелой гиперкальциемией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и повышенными концентрациями 1,25(OH)2D в крови. Некоторые дети с этим расстройством имеют гомозиготные/сложные гетерозиготные мутации гена, кодирующего фермент 24-гидроксилазу (CYP24A1), который метаболизирует активный 1,25(OH)2D в неактивную форму 1,24,25(OH)3D (см. рис. ниже).
Регуляция кальция (Са2+) внеклеточной жидкости под действием паратиреоидного гормона в почках, костях и кишечнике. Снижение Са2+ во внеклеточной жидкости воспринимается чувствительным к кальцию рецептором (см. рис. выше), это приводит к увеличению секреции и снижению деградации паратиреоидного гормона. Повышенный циркулирующий паратиреоидный гормон главным образом воздействует непосредственно на почку и кости, имеющие рецептор паратиреоидного гормона (PTHR, см. рис. выше). Действие паратиреоидного гормона на скелет заключается в увеличении (+) остеокластической реабсорбции кости. Однако поскольку остеокласты не имеют PTHR, в этом действии промежуточным звеном служат остеобласты, имеющие PTHR и в ответ высвобождающие цитокины и факторы, которые в свою очередь активируют остеокласты. В почках паратиреоидный гормон стимулирует (+) 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилаза (1αOHase), чтобы увеличить преобразование 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(ОН)2D], Кроме того, паратиреоидный гормон увеличивает (+) реабсорбцию Са2+ из почечных дистальных канальцев и ингибирует реабсорбцию фосфата из проксимальных канальцев, тем самым приводя к гиперкальциемии и гипофосфатемии. Паратиреоидный гормон ингибирует антипортерную активность Na+, Н+ и реабсорбцию бикарбоната, вызывая тем самым слабовыраженный гиперхлоремический ацидоз. Повышенный уровень 1,25(ОН)2D воздействует на кишечник, увеличивая (+) усвоение кальция и фосфата из пищи. Важно отметить, что паратиреоидный гормон не оказывает прямого воздействия на кишечник. Таким образом, в ответ на гипокальциемию и увеличение секреции паратиреоидного гормона все эти прямые и косвенные действия паратиреоидного гормона на почки, кости и кишечник помогут увеличить Са2+ во внеклеточной жидкости который, в свою очередь будет действовать посредством кальцийчувствительного рецептора с целью сокращения выработки паратиреоидного гормона
ж) Злокачественная опухоль. У 20-30% пациентов со ЗНО может возникать гиперкальциемия. Она, как правило, обусловлена повышенной резорбцией кости, которая может быть вызвана либо непосредственно метастазами в скелет, либо косвенно опухолевой продукцией гуморального фактора, стимулирующего остеокластическую резорбцию кости. ЗНО, которые обычно метастазируют в кости с их последующим лизисом, первично локализуются в МЖ, также это может быть лимфома, множественная миелома (табл. 2).
Остеолиз, опосредованный рекрутментом и активацией остеокластов, включает цитокины. Деносумаб, человеческое моноклональное АТл к RANKL, может использоваться для профилактики рекрутмента и активации остеокластов и возникающей в результате гиперкальциемии. Формы ЗНО, обычно вызывающие гуморальную гиперкальциемию, представляют собой плоскоклеточный рак легкого, пищевода, шейки матки, вульвы, кожи, головы/шеи, но также могут возникнуть и из другого типа клеток (почек, мочевого пузыря, яичника и МЖ).
Гуморальная гиперкальциемия развивается у <80% пациентов с гиперкальциемией, вызванной ЗНО. Наиболее распространенным фактором, вызывающим гуморальную гиперкальциемию, является ПТГрП, который можно определить в сыворотке крови с помощью иммуноанализа. И все же эти анализы относительно нечувствительны, и невозможность обнаружить ПТГрП в сыворотке не исключает диагноз гуморальной гиперкальции.
Эти пациенты обычно имеют более низкий/невыявляемый уровень ПТГ в сыворотке, выраженную гиперкальциемию и сниженный 1,25(OH)2D в плазме крови. Терапия гуморальной гиперкальциемии направлена на 1) уменьшение опухолевой нагрузки хирургическим путем, лучевой терапией, XT; 2) уменьшение остеокластической резорбции кости с использованием деносумаба, бисфосфонатов (например, золедроната), кальцитонина; и 3) повышение почечного клиренса солевым диурезом.
з) Гранулематозные заболевания. Некоторые гранулематозные заболевания вызывают гиперкальциемию (табл. 2), и эти состояния неизменно связаны с повышенными концентрациями в циркулирующей крови 1,25(OH)2D, что обусловлено его экстраренальным синтезом. Саркоидоз — наиболее часто встречающееся гранулематозное заболевание, вызывающее повышение кальция в крови; 10% пациентов с саркоидозом страдают гиперкальциемией, и у 50% из них она становится гипокальциурической. Обнаружение повышенной активности АПФ в сыворотке может помочь подтвердить диагноз.
ГКС (например, преднизолон 40-60 мг/сут) снижают выработку 1,25(OH)2D и восстанавливают концентрацию кальция до нормы. Неспособность достичь нормальных концентраций кальция в сыворотке крови в течение 10 дней после терапии ГКС (например, гидрокортизон 40 мг 3 р/сут) — отрицательный тест на подавление стероидами. Это должно свидетельствовать о сосуществовании другой причины гиперкальциемии, например первичного гиперпаратиреоза или ЗНО.
и) Лекарственные препараты. Посредством различных механизмов некоторые ЛП (см. табл. 2) могут вызывать повышение кальция в крови. Соединения, содержащие витамины D и А, широко встречаются и часто вызывают гиперкальциемию. Ее может вызвать также прием тиазидных диуретиков. Считается, что гиперкальциемия имеет в основном почечное происхождение, поскольку тиазиды усиливают реабсорбцию кальция в дистальных канальцах почек. При отмене ЛП она быстро исчезает.
Молочно-щелочной синдром был впервые описан в 1930-х гг., как правило, в контексте лечения ЯБ большим количеством молока вместе с натрия гидрокарбонатом (Натрия бикарбонатом). Сегодня главной причиной обычно является кальция карбонат, хотя свой вклад все еще может внести потребление большого количества молочных продуктов (молока, сыра и йогурта).
Классические признаки включают гиперкальциемию от умеренной до тяжелой с алкалозом и почечной недостаточностью. Количество кальция, принимаемого пациентами, обычно составляет 5-15 г/сут. Лечение включает в себя: 1) прекращение приема кальцийсодержащих соединений и антацидов; 2) регидратацию; 3) солевой диурез.
FHH является генетически гетерогенным заболеванием, существует три описанных варианта — FHH1, FHH2 и FHH3, — локусы которых находятся на хромосомах 3q21.1, 19р и 19q13 соответственно (см. табл. 1). FHH1 возникает из-за гетерозиготных мутаций CaSR с потерей функции, который представляет собой GPCR-рецептор, передающий сигналы через Gaq и Ga11.
Чувствительный к кальцию рецептор человека (CaSR), клеточная поверхность GPCR из 1078 аминокислот, кодируемая геном CaSR, расположенным на хромосоме 3q21.1, экспрессируется в клетках ПЩЖ, клетках ЩЖ и почках (см. рис. выше). Примерно 2/3 однотипных с FHH заболеваний имеют уникальные гетерозиготные мутации CaSR, и исследования экспрессии этих мутаций продемонстрировали потерю функции CaSR, в результате чего наблюдается увеличение зависимой от ионов кальция установочной точки для высвобождения ПТГ из клеток ПЩЖ.
FHH2 возникает вследствие мутаций с потерей функции в субъединице G-белка α11 (Gα11) (см. рис. выше), которые снижают чувствительность клеток, экспрессирующих CaSR, вероятно, за счет нарушения высвобождения гуанозиндифосфата. Такие мутации потери функции Ga11 могут встречаться у <5% пациентов с FHH.
FHH3 возникает из-за мутаций с потерей функции адапторного белка 2 (АР2) сигма-субъединицы (АР2σ) (см. рис. выше). АР2 является центральным компонентом покрытых клатрином везикул (CCV) и играет ключевую роль в клатрин-опосредованном эндоцитозе, который интернализует компоненты плазматической мембраны, такие как GPCR. АР2 представляет собой гетеротетрамер α, β, μ и σ субъединиц, связывает клатрин с мембранами везикул и связывается с тирозиновыми и дилейциновыми мотивами, связанными с мембраной транспортных белков.
Вызванные FHH3 мутации АР2σ, все содержащие остаток Arg15, формирующий ключевые контакты с дилейциновыми мотивами белков CCV, приводят к снижению чувствительности CaSR-экспрессирующих клеток к внеклеточному кальцию и снижению эндоцитоза CaSR, вероятно, за счет потери взаимодействия с С-терминальным дилейциновым мотивом на CaSR, нарушение которого также снижает внутриклеточную передачу сигналов. Такие мутации с потерей функции АР2σ встречаются у >5% пациентов с FHH. FHH1, FHH2 и FHH3 имеют сходные клинические признаки, и поэтому для выявления соответствующих мутаций требуется генетический анализ.
Однако гиперкальциемия у пациентов с FHH3 может быть более тяжелой и клинически выраженной, чем у пациентов с FHH1, цинакальцет может корректировать гиперкальциемию у пациентов с FHH3, приводя к клиническому улучшению.
