В настоящее время одобренные противовирусные ЛП для лечения гриппа включают 2 ингибитора нейраминидазы (осельтамивир и занамивир), 1 ингибитор эндонуклеазы (балоксавир марбоксил) и 2 адамантана (амантадин и римантадин; табл. 7 и 8). Выбор ЛП должен определяться циркулирующими штаммами, устойчивостью к противовирусным ЛП данных штаммов и профилями побочных эффектов.
а) Осельтамивир, занамивир и перамивир (ингибиторы нейраминидазы). Осельтамивир, занамивир и перамивир — аналоги сиаловой кислоты, ингибирующие вирус гриппа за счет конкурентного взаимодействия с нейраминидазами вирусов гриппа А и В.
Нейраминидаза расщепляет концевые остатки сиаловой кислоты и разрушает рецепторы, распознаваемые вирусным гемагглютинином. С помощью данного механизма ЛП подавляют высвобождение вируса из инфицированных клеток, тем самым предотвращая скопления вирусов и их распространение в ДП.
Осельтамивир назначают внутрь в форме фосфата — пролекарства, которое быстро всасывается и гидролизуется до активной формы — карбоксилата осельтамивира. Биодоступность >75%. Напротив, биодоступность занамивира при приеме внутрь низкая, поэтому его назначают в виде порошка для пероральной ингаляции. Перамивир доступен только в виде раствора для парентерального введения.
1. Клиническое применение. Осельтамивир и занамивир эффективны для лечения и профилактики острых инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В. Раннее лечение взрослых ↓ продолжительность и тяжесть заболевания и ↓ осложнения со стороны НДП, использование АБ и, в случае применения осельтамивира, частоту госпитализаций.
У амбулаторных пациентов из группы низкого риска осельтамивир облегчает симптомы быстрее, чем плацебо, а также ↓ риск осложнений со стороны НДП. В когортных исследованиях госпитализированных пациентов лечение осельтамивиром сопровождалось значимым ↓ смертности. Занамивир также эффективен для облегчения симптомов и ↓ риска осложнений со стороны НДП.
Занамивир и осельтамивир также очень эффективны для профилактики гриппа. Перамивир одобрен в качестве однократной в/в-инфузии при неосложненном гриппе. Но при инфузии 1-2 р/сут пациентам, госпитализированным с гриппом, его эффективность аналогична таковой у осельтамивира. Комбинация осельтамивира с другими противовирусными ЛП (амантадин и рибавирин) не улучшает его эффективность по сравнению с монотерапией осельтамивиром.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты осельтамивира — тошнота и рвота. Его прием также может вызывать головную боль, сыпь и изменение уровня аминотрансфераз. Занамивир обычно хорошо переносится, но были зарегистрированы случаи тяжелого бронхоспазма, в большинстве случаев у пациентов с основным заболеванием ДП. Наиболее частые побочные эффекты перамивира — тошнота, диарея и легкая нейтропения.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Устойчивость к осельтамивиру может присутствовать изначально (распространенная или местная) или возникать во время терапии. У ИКП и, возможно, у пациентов с вирусами гриппа H5N1 или H1N1 развитие резистентности приводит к отсутствию эффекта от лечения. Устойчивость к занамивиру встречается редко, и ЛП сохраняет клиническую эффективность против наиболее распространенных вариантов вируса, устойчивых к осельтамивиру.
б) Балоксавир марбоксил. Балоксавир марбоксил — пролекарство, которое путем гидролиза превращается в балоксавир. Балоксавир, относящийся к новому классу противовирусных ЛП от гриппа, подавляет эндонуклеазную активность кислого белка полимеразы, который является специфическим для вируса гриппа ферментом в составе комплекса вирусной РНК-полимеразы, отвечающего за репликацию вирусных генов.
1. Клиническое применение. Балоксавир марбоксил показан для лечения острых инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В, у взрослых и детей >12 лет. Клиническая эффективность данного ЛП аналогична таковой у осельтамивира, при этом уникальность балоксавира марбоксила состоит в том, что его принимают однократно. В настоящее время нет данных по использованию его у беременных, детей <12 лет и с профилактической целью.
2. Токсичность. Балоксавир марбоксил хорошо переносится и обладает небольшими побочными эффектами. Наиболее частыми побочными эффектами служат диарея и бронхит, которые наблюдаются с той же частотой, что и при приеме плацебо.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Изначально присутствующая резистентность к балоксавиру в настоящее время встречается редко, при этом резистентность, возникающая при лечении, составляла 20-23% среди пациентов 1-11 лет и 3-11% — у пациентов 12-64 лет.
в) Амантадин и римантадин (адамантаны). В настоящее время циркулирующие вирусы H1N1 и H3N2 обладают высокой устойчивостью к адамантанам. Эти соединения следует использовать, только если подтверждена чувствительность циркулирующих штаммов. Амантадин и римантадин — симметричные трициклические амины, обладающие активностью в отношении многих вирусов гриппа А. Подавляя функцию ионного канала белка М2 гриппа А, они препятствуют разрыву оболочки вируса и высвобождению вирусного генома.
1. Клиническое применение. Амантадин и римантадин ↓ продолжительность и тяжесть неосложненной инфекции, вызванной восприимчивыми штаммами вируса гриппа А, если их прием начинают в течение первых 2 дней после появления симптомов. При этом неясно, уменьшают ли данные ЛП риск осложнений. Оба ЛП разработаны для приема внутрь, а амантадин также выпускается в форме детского сиропа.
В последние годы зафиксировано заметное ↑ устойчивости к противовирусным ЛП у внебольничных изолятов, которое ограничило применение указанных ЛП.
Когда циркулируют вирусы, чувствительные к амантадину, использование как римантадина, так и амантадина эффективно для профилактики (в среднем эффективность составляет 66% для римантадина и 74% для амантадина). Несмотря на профилактику, все же могут развиваться субклинические инфекции, вызывающие иммунные ответы, которые защищают от связанных в АГн-отношении вирусов.
2. Токсичность. Амантадин вызывает побочные эффекты со стороны ЦНС у 10-30% ЗЛ молодого возраста, принимающих стандартную для взрослых дозу; частота побочных эффектов значительно ниже при приеме римантадина. Нейропсихиатрические побочные эффекты включают беспокойство, нервозность, бессонницу и, особенно у пожилых людей или людей с почечной недостаточностью, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентацию, психоз или кому. Амантадин (или реже римантадин) связан с повышенным риском судорог.
Оба ЛП вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ. Ортостатическая гипотензия встречается в 1-5% случаев. При приеме амантадина возникают побочные антихолинергические эффекты, включая сухость во рту.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Точечные мутации в белке М2 придают высокую устойчивость к данным ЛП и делают их неэффективными. Побочные резистентные варианты вируса обычно возникают во время лечения и передаются другим пациентам.
