Вирусы парагриппа человека (HPIV) являются значимой причиной широкого спектра ОРВИ. У детей грудного и младшего возраста они вызывают ОРВИ ВДП и НДП — от легких ОРВИ ВДП и среднего отита до тяжелого крупа, бронхиолита и пневмонии. У детей старшего возраста ОРВИ, вызванные HPIV, как правило, ограничиваются поражением ВДП, хотя у ИКП может развиться ОДН с последующим летальным исходом.
а) Этиология. HPIV представляют собой покрытые оболочкой вирусы с одноцепочечной несегментированной РНК. Они относятся к двум родам семейства Paramyxoviridae. К этому семейству относятся также РСВ, метапневмовирус человека, вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирус Хендра и вирус Нипах, а также патогенные вирусы животных, вызывающие болезнь Ньюкасла, собачью чуму и чуму рогатого скота.
Геном HPIV кодирует 6 структурных белков. На поверхности двухслойной липидной оболочки, которая окружает спиралевидный комплекс «нуклеокапсид-РНК», располагаются гемагглютинин-нейраминидаза и белки слияния. Они опосредуют как прикрепление к гликопротеинам клеток организма-хозяина, содержащим сиаловую кислоту, так и проникновение вируса в клетки восприимчивых млекопитающих.
Эти белки сохраняют АГн-стабильность в течение многих лет, в отличие от гемагглютинина и нейраминидазы вирусов гриппа, которые постоянно изменяют свою структуру. HPIV человека делятся на 4 серотипа (1-4). Четвертый серотип состоит из двух подгрупп (А и В).
HPIV реплицируются в клетки реснитчатого эпителия, которые выстилают ДП. Такой избирательный тропизм наблюдают при отсутствии инвазии или виремии у иммунокомпетентного организма-хозяина. Считается, что формирование синцития, которое характерно для размножения вируса в культуре клетки или в легких ИКП с тяжелой пневмонией, не имеет значения при типичном течении инфекции у ранее ЗЛ.
б) Эпидемиология. HPIV распространены повсеместно во всех географических зонах. Они передаются в основном от человека к человеку при тесном контакте с крупными частицами секрета ДП. Активность HPIV проявляется как эндемическими, так и эпидемическими паттернами. Каждый серотип преобладает в определенных возрастных группах и вызывает определенные клинические синдромы.
Однако при этом характеристики серотипов настолько перекрываются, что невозможно установить конкретный диагноз на основании только клинической картины и эпидемиологической обстановки.
Впервые инфицирование HPIV происходит в раннем детском возрасте. Как правило, первым детей грудного возраста инфицирует HPIV-3, так что к году у 50-67% детей определяются положительные результаты серологических исследований, подтверждающие инфицирование. Впоследствии HPIV-1, 2 чаще всего инфицируют детей в возрасте 2-5 лет. HPIV-4 реже вызывает ОРВИ, сопровождающиеся симптомами. По данным некоторых исследований, HPIV-4 чаще обнаруживают в сочетании с другими патогенами.
До начала 1960-х гг. HPIV-1 вызывал ежегодные эндемичные вспышки в США. Однако в последние несколько десятилетий HPIV-1 ассоциировался с двухгодичными вспышками, которые приходятся на осень нечетного года. Вспышки инфекций, вызванных HPIV-2, в основном следуют тому же специфическому паттерну, однако возникают значительно реже, чем вспышки, вызванные HPIV-1. Инфекции, вызванные HPIV-3, сохраняют эндемичный характер на протяжении всего года, а пик заболеваемости приходится на позднюю весну.
Инкубационный период заболевания у взрослых, инфицированных в рамках эксперимента, для всех серотипов HPIV составляет 3-6 дней, а в естественных условиях у детей — 2-4 дня.
В США HPIV в качестве причины ОРВИ ВДП и НДП у детей младшего возраста уступает только РСВ. По данным популяционного исследования с участием детей <5 лет, госпитализированных по поводу лихорадки или ОРВИ, у 7% детей определялась лабораторно подтвержденная (методом выделения в культуре клеток или МАНК) инфекция HPIV, у 19% — инфекция РСВ и у 6% — инфекция, вызванная вирусами гриппа А или В.
Частота госпитализаций у детей <5 лет по поводу инфекции, вызванной HPIV, составила 1,02:1000 детей/год. Если экстраполировать эти данные на всю популяцию США, то у детей <5 лет на инфекции, вызванные HPIV, приходится ~23 000 госпитализаций/год. Число обращений в ОНМП и визитов в амбулаторно-поликлинические МО по причине инфекций, вызванных HPIV, у детей младшего возраста в 10-50 раз превышают показатели госпитализации. Кроме того, иммунная защита от инфекции HPIV не является ни полной, ни продолжительной.
Таким образом, дети старшего возраста и взрослые могут переносить инфекцию с симптоматическими проявлениями, которые в некоторых случаях приводят к визитам во врачебный кабинет или госпитализации.
в) Клинические проявления:
1. Первичная инфекция. Заболевания, развивающиеся на фоне первичного инфицирования вирусом HPIV, отличаются в зависимости от возраста человека и серотипа вируса. При сопутствующих ССЗ и ХНЗЛ, а также у ИКП заболевание протекает в более тяжелой форме. В крупномасштабных когортных и продольных исследованиях с участием различных поколений одной семьи было продемонстрировано, что на долю инфекций HPIV приходится 65% случаев крупа, 20-40% инфекций НДП и 20% инфекций ВДП у детей младшего возраста.
Значительная часть детей ко времени поступления в начальную школу переносит первичную инфекцию HPIV. Следовательно, у взрослых случаи инфекций ВДП, вызванных HPIV, являются скорее реинфекциями, чем первичными инфекциями. В целом HPIV-1 и HPIV-2 чаще всего приводят к развитию крупа, а инфекции, вызванные HPIV-3, проявляются недифференцируемыми лихорадочными состояниями, бронхиолитами или пневмониями.
Инфекционный процесс, как правило, начинается с жалоб и симптомов со стороны ВДП, острого ринита, ринореи, фарингита без шейной лимфаденопатии и субфебрильной ТТ. Симптомы продолжаются, как правило, в течение 3-5 дней. У 15-25% инфицированных детей развиваются признаки крупа или отмечается прогрессия инфекционного процесса, что приводит к развитию заболевания НДП (например, бронхиолита, пневмонии), которые невозможно отличить от заболеваний, вызванных РСВ.
Круп проявляется лающим кашлем, выраженным инспираторным стридором, одышкой и ДН. Указанные симптомы, которые обычно носят приступообразный характер, возникают в результате воспаления и отека подскладочной области. В некоторых случаях развивается тяжелый стридор, который трудно отличить от эпиглоттита, вызванного Hib. Однако в США с момента внедрения всеобщей иммунизации вакциной против Hib в 1990 г. случаи эпиглоттита наблюдаются намного реже.
У взрослых круп возникает крайне редко, однако есть отдельные сообщения о таких случаях на фоне инфекции HPIV. Эпиглоттит у взрослых наблюдают чаще, хотя он больше характерен для стафилококковой или стрептококковой инфекции. Эпиглоттит, независимо от возраста пациента, является неотложным состоянием. Его необходимо отличать от крупа, чтобы провести надлежащие лечебные мероприятия, в том числе экстренную интубацию ДП.
Если состояние пациента является относительно стабильным, что позволяет выполнить неотложную рентгенографию, а не экстренную трахеостомию, четко видна разница между этими двумя нозологическими единицами. При крупе на рентгенограмме шеи в боковой проекции определяются отек и стеноз подскладочной области, а при эпиглоттите — отек надгортанника (см. рис. 1 и 2).
Рисунок 1. Отек подскладочного пространства. А. Эндоскопическая картина отека подскладочного пространства при вирусном крупе. В. Рентгенологическая картина отека подскладочного пространства при вирусном крупе, вызывающем сужение воздушного столба трахеи (симптом шпиля), в сравнении с нормальной шириной воздушного столба трахеи (C)
Рисунок 2. Эпиглоттит. Схематическое изображение (А) и эндоскопическая картина (B) эпиглоттита. Представлены типичные рентгенограммы шеи в боковой проекции здорового ребенка (C) и ребенка с эпиглоттитом (D) (симптом большого пальца, характерный для отека надгортанника)
У детей с бронхиолитом или пневмонией, вызванной инфекцией HPIV, отмечаются кашель, влажные хрипы и сухие свистящие хрипы, сопровождающиеся гипоксией. На РОГК нередко определяются воздушные ловушки.
2. Реинфекция. При повторном заражении вирусом HPIV заболевание протекает менее тяжело. У ЗЛ детского и взрослого возрастов она, как правило, проявляется ринореей. По оценкам, на реинфекцию HPIV приходится 1-15% всех случаев ОРВИ ВДП у взрослых. Эти заболевания представлены в основном неосложненными инфекциями ВДП. Однако, как и при инфекции РСВ, у некоторых взрослых может развиться тяжелая форма заболевания, требующая госпитализации и даже вспомогательной ИВЛ.
У таких пациентов часто наблюдаются лихорадка, кашель, одышка и сухие свистящие хрипы. Более чем у 50% взрослых лиц, госпитализированных по поводу инфекции HPIV, наблюдаются рентгенологические изменения, прежде всего лобарные или интерстициальные инфильтраты.
3. Пациенты пожилого возраста и иммунокомпрометированные пациенты. В домах престарелых вспышки инфекции, вызванной HPIV, могут сопровождаться высокой частотой возникновения новых случаев пневмонии. У ИКП HPIV также может вызывать тяжелые пневмонии. Среди ЗЛ пожилого возраста, находящихся в МО долгосрочного ухода, случаи инфекций, вызванных HPIV, наблюдаются так же часто, как случаи инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В или РСВ.
У 10% детей и 2-7% взрослых, страдающих лейкозом или перенесших трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток или солидных органов, развиваются инфекции, вызванные HPIV. В 90% случаев возбудителем является HPIV-3. Хотя у пациентов со ЗНО инфекции, вызванные HPIV, в 80-90% случаев являются внебольничными, внутрибольничные вспышки возникают даже в отделениях трансплантации стволовых клеток.
У 25% реципиентов стволовых клеток, инфицированных HPIV, развиваются заболевания НДП. Чаще всего это происходит в первые 100 дней после трансплантации, когда лимфопения и нейтропения наиболее выражены. В такой ситуации самыми значимыми выявленными факторами риска инфекции, вызванной HPIV, являются нейтропения, лимфопения, тяжелое течение основного заболевания, а также применение ГКС (особенно в высоких дозах). Чаще всего отмечаются такие симптомы, как лихорадка, кашель, одышка и образование мокроты.
Среди реципиентов гемопоэтических столовых клеток, у которых развивалась пневмония, зарегистрированы также случаи коинфекции грибами рода Aspergillus и другими патогенами.
г) Диагностика. Хотя инфекцию, вызванную HPIV, можно заподозрить на основании клинических и эпидемиологических данных, для установления конкретного диагноза необходимо изолировать вирус или обнаружить АГн или РНК вируса в секрете ДП. Такой метод диагностики, как ПЦР с обратной транскрипцией, обладает высокими ЧС.
Альтернативным методом диагностики является культивирование вируса в культуре клеток почек обезьян или почек эмбриона человека. При этом цитопатический эффект обнаруживается на 5-10-й день (за исключением серотипа HPIV-4, рост которого занимает до 3 нед).
Экспресс-тесты с использованием методов прямой или непрямой иммунофлуоресценции обладают меньшими ЧС, чем культуральный метод или ПЦР, однако в некоторых лабораториях их до сих пор применяют.
У взрослых сложнее установить окончательный диагноз инфекции, вызванной HPIV, даже методом ПЦР с обратной транскрипцией, чем у детей. Вероятно, это объясняется тем, что взрослые обладают частичным иммунитетом против этого вируса и выделяют вирус в меньшем количестве, чем дети. Однако у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, у которых развивается пневмония, вирус, как правило, можно выделить из секрета носоглотки или жидкости, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа.
д) Лечение. На данный момент специфической противовирусной терапии в отношении инфекции, вызванной HPIV, не существует. Рибавирин в форме аэрозоля в условиях in vitro проявляет активность в отношении HPIV. Этот ЛП одобрен к применению при инфекции, вызванной РСВ. Применение рибавирина у ИКП с тяжелой пневмонией, вызванной HPIV, даже в сочетании с в/в-введением иммуноглобулина, не сопровождалось значимыми положительными эффектами.
Несмотря на это, некоторые эксперты рекомендуют применять рибавирин в форме аэрозоля или в форме для в/в-введения, изолированно или в комбинации [рибавирин + иммуноглобулин: в/в], у ИКП с тяжелой формой заболевания в США.
Широко рекомендуется применение рибавирина при крупе у ранее здоровых детей, которые находятся в удовлетворительном состоянии, то есть, как правило, сидят на коленях у родителя или ухаживающего лица. Неоднократно было продемонстрировано отсутствие положительного эффекта от применения увлажненного воздуха (в виде аэрозоли).
При этом были зарегистрированы побочные эффекты, в том числе ажитация, трудности с обеспечением кардиореспираторного мониторинга, а также контаминация увлажнителей (как создающих горячий пар, так и создающих холодный пар) грибами и бактериями. Пациенту может быть осуществлена подача кислорода путем фиксации конца трубки у носа и рта (неинвазивная ИВЛ).
Детям с крупом легкой или средней степени тяжести (то есть без стридора или значимого втяжения уступчивых мест ГК в покое или со стридором и втяжением уступчивых мест ГК, но без возбуждения) может быть назначен дексаметазон: 0,6 мг/кг внутрь с последующим наблюдением. При улучшении состояния такие дети могут быть выписаны.
Детям с тяжелым крупом (стридор, втяжение уступчивых мест ГК и возбуждение) может потребоваться неинвазивная ИВЛ, ингаляция рацемического адреналина (2,25% раствор рацемического эпинефрина: 0,05 мл/кг в небулайзер, максРД 0,5 мл) или L-адреналин для небулайзеров [L-адреналин: в разведении 1:10 000: 5 мл/кг в небулайзер (максРД 5 мл) + дексаметазон].
При отсутствии значимого клинического улучшения через несколько часов наблюдения и терапии ребенка необходимо госпитализировать.
Прием дексаметазона внутрь так же эффективен, как в/м-введение дексаметазона или применение будесонида через небулайзер, и при этом проще. Применение ГКС снижает потребность в госпитализации и повторных визитах, сокращает продолжительность пребывания как в ОНМП, так и в стационаре, а также снижает потребность в интубации. В целом нет никаких причин для проведения АБТ или применения КДБА у детей с крупом.
Экспериментальная терапия инфекции HPIV включает применение как неспецифических, так и специфических ЛС. Вдыхание гелиокса (кислородно-гелиевой смеси) у детей с крупом средней или тяжелой степени может снижать работу дыхания и улучшить газообмен, однако данные РКИ отсутствуют. У небольшого количества участвующих в клинических исследованиях взрослых и детей с тяжелой формой инфекции HPIV были продемонстрированы положительные эффекты нового противовирусного ЛП DAS181, белка слияния сиалидазы, проявляющего активность в отношении вирусов гриппа и HPIV.
е) Профилактика. В настоящее время ведутся клинические исследования живой аттенуированной вакцины против HPIV. Для создания живых аттенуированных интраназальных вакцин против HPIV-3 применяли два подхода. Один подход заключался в аттенуации изолята HPIV-3 путем серии пассажей при холодной температуре и использования рекомбинантной технологии. Второй подход заключался в использовании в качестве основы родственного невирулентного вируса парагриппа крупного рогатого скота (PIV-3).
В эту основу внедряли гены HPIV-3 с целью создания аттенуированного химерного вакцинного вируса. В настоящее время изучают еще одного кандидата на создание вакцины — химерный вирус PIV-3. Он содержит гены HPIV и вируса парагриппа крупного рогатого скота, однако в геном вакцинного вируса внедрили еще и ген РСВ с целью предотвращения обоих инфекций, которые часто поражают детей младшего возраста. Вакцины против инфекции HPIV-1 (содержащие или не содержащие компонент РСВ) также находятся на стадии разработки.
ж) Прогноз. У детей, которые не имеют сопутствующих заболеваний, показатели летальности на фоне инфекции HPIV составляют <0,1%. Для сравнения: у пациентов, которые перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, показатели летальности на фоне пневмонии, вызванной HPIV, составляют 10-30%.
