а) Ацикловир и валацикловир. Ацикловир, представляющий собой ациклический аналог нуклеозида гуанозина; превращается в активную форму путем монофосфорилирования тимидинкиназы, кодируемой вирусом. Несмотря на то что тимидинкиназа присутствует в человеческих клетках, аффинность ацикловира к вирусной тимидинкиназе в ~200 раз выше, чем к тимидинкиназе человека.
После этого монофосфат под воздействием ферментов клетки-хозяина претерпевает 2 дополнительных фосфорилирования, превращаясь в ацикловир трифосфат (ациклогуанозин трифосфат), который преимущественно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Более высокие концентрации активированной формы в инфицированных клетках и ее аффинность к вирусным полимеразам дают в результате низкую токсичность в отношении нормальных клеток-хозяев.
Валацикловир — пролекарство L-валилового эфира ацикловира. Добавление L-валилового эфира способствует ↑ всасывания при пероральном приеме, после чего валацикловир превращается в ацикловир. Пролекарство обладает биодоступностью, которая в 3-5 раз выше, чем у ацикловира.
1. Клиническое применение. Ацикловир и валацикловир (табл. 4-6) применяются главным образом для лечения инфекций, вызванных ВПГ и вирусом ветряной оспы, или варицелла-зостер. В зависимости от страны ацикловир доступен в виде мази для местного применения и крема, капсул для приема внутрь, а также в виде внутривенных и офтальмологических растворов. Валацикловир доступен только в виде капсул для приема внутрь.
Пероральный ацикловир или валацикловир ↓ длительность симптоматики на ~50% и сокращает продолжительность выделения вируса на 90% при начальных эпизодах генитального герпеса. Два или три дня терапии эффективны при рецидивах генитального герпеса. Хроническое подавление дает выраженный эффект, сокращая клинические и вирусные рецидивы, а валацикловир ↓ риск передачи генитального ВПГ у гетеросексуальных партнеров на 48%.
При лабиальном герпесе однодневная терапия пероральным валацикловиром ↓ время заживления и снижает боль, в отличие от ацикловира в форме мази, который не дает устойчивого клинического эффекта.
Парентеральный ацикловир показан для первичного лечения ВПГ-инфекций кожи и слизистых у ИКП, при ВПГ-инфекциях у новорожденных и распространенной инфекции или поражении внутренних органов у ИКП. При определенных обстоятельствах в дальнейшем возможен переход к приему валацикловира внутрь. Высокие дозы ацикловира парентерально — лечение выбора при ВПГ-энцефалите.
Ацикловир и валацикловир показаны при острой инфекции вируса ветряной оспы у взрослых. Парентеральный ацикловир должен использоваться при тяжелой острой инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы, включая пневмонию, энцефалит, тромбоцитопению и гепатит тяжелой степени, либо у ИКП. Ацикловир показан также при реактивации вируса ветряной оспы.
У взрослых, начавших лечение в первые 24 ч после появления высыпаний, ацикловир ↓ тяжесть заболевания и число очагов, но валацикловир для приема внутрь может быть более эффективен, чем пероральный ацикловир. В/в-введение ацикловира настоятельно рекомендуется при опоясывающем лишае у ИКП. Фармакопрофилактика ацикловиром и валацикловиром ↓ частоту рецидивов вируса ветряной оспы у реципиентов стволовых клеток и трансплантатов солидных органов, но валацикловир более эффективен при предотвращении ЦМВ инфекции.
2. Токсичность. Ацикловир и валацикловир обладают отличными профилями безопасности и в целом хорошо переносятся. К частым побочным эффектам относятся тошнота, рвота и головная боль. Значимые побочные эффекты включают нарушение функции почек и токсичность по отношению к ЦНС.
Дегидратация и ранее существовавшие нарушения со стороны почек предрасполагают к развитию почечной дисфункции. Неврологические побочные эффекты включают тремор, миоклонус, спутанность сознания, вялость, возбуждение и галлюцинации. Нарушение функции почек — фактор, предрасполагающий к развитию нейротоксичности. Сообщалось о редких случаях нейтропении и других признаках токсического воздействия на костный мозг.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Несмотря на широкое применение ацикловира, развитие резистентности к ВПГ у иммунокомпетентных лиц развивается редко (распространенность <1%). Однако резистентность к противовирусным ЛП у ИКП, в том числе ВИЧ-инфицированных (распространенность 5%), и лиц с пересадкой костного мозга (распространенность до 30%) выше. У ИКП с тяжелым иммунодефицитом могут развиться лекарственно-устойчивые рефрактерные инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы.
При лечении инфекций, вызванных вирусами, устойчивыми к ацикловиру, может дать эффект в/в-применение фоскарнета или цидофовира.
б) Пенцикловир и фамцикловир. Пенцикловир — ациклический аналог гуанина, который в отличие от ацикловира не является облигатным терминатором цепи и может включаться в ДНК. Пенцикловир фосфорилируется с помощью тимидин-киназы вируса до пенцикловира монофосфата, который затем конвертируется в пенцикловир трифосфат. Пенцикловир in vitro демонстрирует активность в отношении вируса ветряной оспы и ВПГ, сопоставимую с действием ацикловира.
Биодоступность пенцикловира после приема внутрь составляет <2%. Фамцикловир, напротив, является пероральным пролекарством, которое диацети-лируется и окисляется в печени до пенцикловира; биодоступность пенцикловира после введения фамцикловира составляет 77%.
1. Клиническое применение. Пенцикловир и фамцикловир применяются для лечения инфекций, вызванных ВПГ, и вируса ветряной оспы. Пенцикловир доступен в виде крема для местного применения и в некоторых странах — в виде раствора для в/в-введения. Фамцикловир доступен в виде капсул. Пенцикловир для местного применения, который одобрен для лечения рецидивирующего лабиального ВПГ, ↓ боль и очаги за 1 день.
Фамцикловир одобрен для лечения рецидивирующего лабиального ВПГ и генитальных инфекций, а также опоясывающего лишая, хотя его эффективность сходна с валацикловиром или ацикловиром. Фамцикловир может также применяться и для супрессивной терапии.
2. Токсичность. Пенцикловир для местного применения хорошо переносится. Большинство нежелательных реакций представляют собой местное раздражение и легкую эритему. Побочные эффекты перорального фамцикловира включают головную боль, тошноту и диарею.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Устойчивость к пенцикловиру при ВПГ встречается редко у иммунокомпетентных пациентов, но, как и в случае устойчивости к ацикловиру, чаще бывает у ИКП (2,1%). Большинство изолятов ВПГ, устойчивых к ацикловиру, обладают перекрестной резистентностью к пенцикловиру.
в) Ганцикловир и валганцикловир. Ганцикловир — ациклический аналог дезоксигуанозина, обладающий противовирусной активностью по отношению к многочисленным герпес-вирусам, включая ВПГ, вирус ветряной оспы, ЦМВ, ВЭБ и вирус герпеса человека 8-го типа. Ганцикловир активен против ВПГ и вируса ветряной оспы, но дает больше побочных эффектов по сравнению с ацикловиром. Его активность в отношении ЦМВ и ВЭБ намного выше, чем у ацикловира. Биодоступность перорального ганцикловира составляет <10%.
Валганцикловир представляет собой L-валиловое пролекарство ганцикловира. После приема внутрь он повышает биодоступность ганцикловира до 60%.
1. Клиническое применение. Ганцикловир доступен в виде капсул для приема внутрь, парентеральных инъекций и глазного импланта; валганцикловир доступен только в виде таблеток. Ганцикловир и валганцикловир эффективны для лечения ЦМВ-ретинитов, при которых их активность схожа. При отсутствии восстановления иммунной системы необходима длительная супрессивная терапия.
Они используются также для лечения угрожающих жизни заболеваний, вызванных ЦМВ, у пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитными состояниями, а также для профилактики ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации. У ИКП с инфекциями, поражающими внутренние органы, в/в-введение ганцикловира дает уровень клинического ответа от 70 до 90%, хотя этот показатель ниже для ЦМВ-пневмонита после трансплантации стволовых клеток или ЦМВ-энцефалита у больных СПИДом.
Пероральный валганцикловир дает долгосрочные результаты, подобные результатам при в/в-применении ганцикловира при лечении инфекции, вызванной ЦМВ.
Долгосрочная профилактика ганцикловиром или валганцикловиром ↓ заболеваемость ЦМВ после трансплантации солидных органов и стволовых клеток, но это лечение вызывает значительные побочные эффекты, включая супрессию костного мозга. Эти ЛП можно также использовать как превентивное лечение у пациентов с ЦМВ-виремией или антигенемией. Для предотвращения заболевания, вызванного ЦМВ, превентивный прием валганцикловира может быть также эффективен, как и длительная профилактика валацикловиром.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты при применении ганцикловира и валганцикловира — супрессия костного мозга, в частности нейтропения и тромбоцитопения, возникающие почти у 50% пациентов, которые получали ганцикловир в/в. При лечении ганцикловиром сообщалось также о лихорадке, отеке, флебите, головной боли, нейропатии, дезориентации, тошноте, потере аппетита, сыпи и миалгиях. В/в-имплантаты с ганцикловиром могут вызывать кровоизлияния в стекловидное тело и отслойку сетчатки.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Устойчивость к ганцикловиру, вторичная по отношению к мутациям ЦМВ-киназы и иногда ДНК-полимеразы, связана с длительностью экспозиции ганцикловира и степенью иммунодефицита. Она может быть связана с прогрессированием заболевания во время длительного применения ганцикловира. Альтернативным лечением в этом случае будут фоскарнет и цидофовир.
г) Летермовир. Летермовир — первый ЛП среди ненуклеозидов класса 3,4-дигидроквиназолиновых противовирусных ЛП, который ингибирует комплекс терминазы ДНК ЦМВ. Этот фермент необходим для распознавания ДНК вируса.
1. Клиническое применение. Применение летермовира показано у очень специфической группы пациентов для профилактики ЦМВ-инфекций и заболеваний, вызванных ЦМВ, у ЦМВ-серопозитивных реципиентов аллотрансплантата гемопоэтических стволовых клеток. Несмотря на эффективность ганцикловира и валганцикловира в предотвращении ЦМВ-инфекции, их использование ограничено из-за миелосупрессивного эффекта. Профилактика летермовиром позволяет предотвратить гораздо больше ЦМВ-инфекций по сравнению с плацебо.
Применение летермовира при лечении активной фазы ЦМВ-инфекции или при других показаниях не оценивалось и, следовательно, не может быть рекомендовано, пока не будут получены дополнительные данные.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота, рвота и диарея, но частота их возникновения такая же, как и при использовании плацебо. Побочные эффекты со стороны сердца (главным образом тахикардия и мерцательная аритмия) выше у пациентов, получающих летермовир, чем у пациентов, получающих плацебо (13% по сравнению с 6%). Летермовир представляет собой ингибитор транспортеров ОАТР1В1/3 и взаимодействует со многими ЛП, в том числе иммунодепрессантами и АБ.
Настоятельно рекомендуется проконсультироваться с опытным клиническим фармакологом. У пациентов с клиренсом <50 мл/мин, получающим в/в летермовир, может произойти кумуляция в/в вспомогательного транспортного средства — гидроксипропила бетадекса.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Возникновение устойчивости к летермовиру во время лечения наступает редко. Летермовир действует на ЦМВ, устойчивые к цидофовиру, фоскарнету или ганцикловиру.
д) Фоскарнет. Фоскарнет — аналог пирофосфата, который действует как неконкурентный ингибитор многих полимераз вирусных ДНК и РНК. При включении нуклеотида в цепочку ДНК или РНК с помощью полимеразы происходит высвобождение пирофосфата. Фоскарнет непосредственно ингибирует полимеразы вируса, минуя фосфорилирование, поэтому резистентные к ацикловиру ВПГ и вирусу ветряной оспы с дефицитом тимидинкиназы чувствительны к этому ЛП.
1. Клиническое применение. При экстраретинальной ЦМВ-инфекции фоскарнет показал эффективность, сходную с эффективностью ганцикловира. Фоскарнет так же эффективен, как и ганцикловир при лечении ЦМВ-ретинита у больных СПИДом, а комбинированная терапия с ганцикловиром может быть эффективнее, чем монотерапия с любым другим ЛП, применимым при резистентном ретините. Выбор ЛП может быть продиктован его профилем в отношении побочных эффектов. Фоскарнет эффективен также для лечения инфекций, вызванных ВПГ и вирусом ветряной оспы, устойчивых к ацикловиру.
2. Токсичность. Нефротоксичность с развитием азотемии и протеинурии ограничивает применение высоких доз и встречается у >1/3 пациентов. Медленная скорость инфузии и гидратация с помощью изотонического раствора натрия хлорида ↓ риск. Другие частые побочные эффекты включают анемию (30-50% пациентов), гранулоцитопению, диарею, тошноту, рвоту, лихорадку, судороги, парестезии, головную боль и язвы в области гениталий.
Возможны выраженные электролитные нарушения, включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипокалиемию и гипомагниемию. Фоскарнет способен удлинять интервал Q-T и вызывать сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и двунаправленную желудочковую тахикардию типа пируэтной тахикардии.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Развитие устойчивости ЦМВ к фоскарнету в результате мутаций вирусной ДНК-полимеразы встречается редко, за исключением случаев длительного приема ЛП. У больных СПИДом с ретинитом устойчивость к фоскарнету выявляется в 13% случаев через 6 мес и в 37% случаев через 12 мес.
е) Цидофовир. Цидофовир (ациклическое фосфонатное производное цитозина) фосфорилируется до своей активной дифосфатной формы ферментами клетки-хозяина. Цидофовир дифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и синтез вирусной ДНК. Несмотря на короткий период полувыведения из сыворотки крови, его противовирусный эффект продолжителен за счет длительного сохранения достаточной внутриклеточной концентрации фосфорилированного метаболита.
1. Клиническое применение. Цидофовир выпускается в виде раствора для в/в-инфузии, а исследуемые препараты включали гель для местного применения и инъекции в стекловидное тело и внутрь очага поражения. Цидофовир для в/в-введения одобрен для лечения ЦМВ-ретинита. Из-за токсичности его обычно применяют при неэффективности терапии ганцикловиром или фоскарнетом.
Ограниченные данные предполагают, что в/в-введение цидофовира может быть эффективным при других ЦМВ-инфекциях (пневмоните, гастроэнтерите), вызванных ВПГ инфекциях, устойчивых к ацикловиру или фоскарнету, некоторых формах заболевания, вызванного ВПЧ, инвазивных аденовирусных инфекциях у реципиентов трансплантата, а также, возможно, при инфекции, вызванной вирусом ВК у реципиентов почечного трансплантата.
Кроме того, данные, полученные in vivo и на животных моделях, свидетельствуют об эффективности цидофовира в отношении ветряной оспы, при реакции на введение противооспенной вакцины и оспы обезьян.
2. Токсичность. Дозозависимая нефротоксичность, характеризующаяся повышенным уровнем сывороточного креатинина, протеинурией и дисфункцией почечных канальцев, служит основным побочным эффектом в/в-введения цидофовира. Адекватная гидратация и одновременный прием пробенецида внутрь ↓ риск данных проявлений. Другие частые побочные эффекты включают диарею, астению, тошноту, рвоту, нейтропению, лихорадку и сыпь.
При в/в-введении цидофовира сообщалось об ирите, изменениях ВГД, увеите и потере остроты зрения. Интравитреальное введение цидофовира в стекловидное тело эффективно, но обладает местным токсическим действием.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Продолжительное воздействие цидофовира нечасто вызывает резистентность, хотя данное явление в редких случаях описывалось при лечении ВПГ и ЦМВ.
ж) Фомивирсен. Фомивирсен (антисмысловой олигонуклеотид) — ингибирующий репликацию ЦМВ, в настоящее время доступен в виде раствора для интравитреальной инъекции, эффективной как при недавно диагностированном ЦМВ-ретините, так и при ЦМВ-ретините, устойчивом к стандартным методам лечения, хотя прямые сравнения с другими ЛП проведены не были. Интравитреальное введение Фомивирсена может вызывать ↑ ВГД, ирит, витреит и катаракту у 10-20% пациентов. ГКС для местного применения могут быть полезны для лечения воспалительных изменений.
з) Докозанол. Докозанол, представляющий собой насыщенный жирный спирт с 22 атомами углерода, препятствующий внутриклеточному проникновению вирусов с липидной оболочкой, одобрен в качестве безрецептурного крема для лечения лабиального герпеса. Частое местное нанесение показало сокращение времени до прекращения боли и заживления очагов, но прямого сравнения с другими ЛП проведено не было. Частые побочные эффекты — местная реакция, сыпь и зуд.
