P.S. Клинические рекомендации (КР) в РФ по тематике данной статьи на сайте на момент ее подготовки не разработаны.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия - это демиелинизирующее заболевание возникает в результате инфицирования олигодендроцитов вирусом JC — паповавирусом, широко распространенным у людей. Вирус должен претерпеть генетические перестройки в некодирующей контрольной области, чтобы получить возможность эффективно реплицироваться в глиальной ткани.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — первое демиелинизирующее заболевание, однозначно связанное с вирусной инфекцией.
а) Эпидемиология. Серологические исследования показывают, что инфекция возникает преимущественно в детстве, и более половины населения инфицировано к 20 годам. В каждое последующее десятилетие наблюдается меньший рост серопозитивности к вирусу JC. Несмотря на широкое распространение вызванной этим вирусом инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия редко наблюдается в отсутствие клеточной иммуносупрессии и даже при ее наличии.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия редко наблюдается в детстве. До эпидемии СПИДа прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия чаще встречалась у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (62% случаев) и реже — с миелопролиферативными заболеваниями (7%), ЗНО (2%), другими иммунодефицитными состояниями и гранулематозными расстройствами, такими как туберкулез и саркоидоз.
Распространенность прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии резко возросла во время пандемии СПИДа: до появления АРВТ прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия встречалась у 5% пациентов со СПИДом. Даже при значительном снижении заболеваемости прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией на фоне СПИДа после введения АРВТ СПИД остается наиболее частым заболеванием, связанным с данным расстройством.
Развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии наблюдали при приеме различных иммуномодулирующих и иммуносупрессивных ЛП, существует уникальная связь между прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией и натализумабом — моноклональным АТл, ингибитором интегринов α4β1 и α4β7, используемым при лечении рассеянного склероза и болезни Крона. В некоторых группах населения, получавших натализумаб, частота случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии равна или превышает таковую при СПИДе.
В целом риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии при лечении другими ЛП на несколько порядков ниже, чем при применении натализумаба.
б) Патофизиология. Главный признак прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии — демиелинизация мультифокального или унифокального характера (рис. 1). Очаги поражения могут располагаться в любом участке белого вещества. Их размер составляет от 1 мм до нескольких сантиметров; более крупные поражения могут возникать в результате слияния нескольких мелких. Другой гистопатологический признак прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии — наличие гиперхромных, увеличенных ядер олигодендроглиальных клеток и крупных причудливых астроцитов с дольчатыми гиперхромными ядрами.
Рисунок 1. Патоморфологические изменения при прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. А. В белом веществе видна область демиелинизации, не окрашиваемая люксолевым прочным синим. В. Иммуногистохимическое окрашивание антител к паповавирусу придает ядрам олигодендроцитов коричневый цвет, что указывает на инфицирование вирусом JC. C. Иммуногистохимическое окрашивание на глиальный фибриллярный кислый белок демонстрирует гигантские астроциты причудливой формы
Электронная микроскопия выявляет вирионы JC диаметром 28-45 нм, располагающиеся по отдельности или в виде плотных кристаллических массивов в олигодендроглиальных клетках и реактивных астроцитах. Воспалительные инфильтраты отсутствуют, за исключением пациентов с восстановлением иммунного статуса (например, больные ВИЧ, получающие высокоактивную АРВТ), у которых могут быть обнаружены инфильтраты из макрофагов и лимфоцитов.
в) Клинические проявления. Клинические признаки прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии — очаговые неврологические симптомы в сочетании с рентгенологическими признаками поражения белого вещества в отсутствие массового эффекта. Наиболее распространенные начальные симптомы: общая слабость, изменения речи, поведенческие и когнитивные отклонения. Нарушения походки, потеря чувствительности и нарушение зрения встречаются в 20-30% случаев.
Реже наблюдаются судороги и симптомы со стороны ствола ГМ. Признаки, обнаруживаемые при физикальном обследовании, совпадают с указанными симптомами и сопровождаются снижением мышечной силы в виде гемипареза, наблюдаемого более чем у половины пациентов при первичном осмотре. Нарушения походки, речи и работы мышцы языка (например, дизартрия и дисфазия), когнитивные отклонения присутствуют в 25% случаев в качестве предвестников заболевания. Атаксию конечностей и туловища, возникающую в результате поражения мозжечка, выявляют у 10% пациентов. Нейроофтальмологические симптомы возникают у 50% больных и служат начальным проявлением прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
К наиболее частым расстройствам зрения относится гомонимная гемианопсия или квадрантанопия, вторичная по отношению к поражению зрительной лучистости. Возможно развитие корковой слепоты. Другие нейроофтальмологические проявления включают зрительную агнозию, алексию без аграфии и глазодвигательные нарушения. Сенсорные расстройства при прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии возможны, но возникают реже, чем парезы или нарушения зрения.
г) Диагностика. Диагноз прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии устанавливают на основании характерной клинической картины и рентгенологических признаков. Клиническая картина и изменения МРТ ГМ, согласующиеся с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, в отсутствие других нарушений, объясняющих полученные данные, в сочетании с положительным результатом ПЦР на вирус JC в ЦСЖ позволяют подтвердить диагноз. Биопсия ГМ с демонстрацией характерной патогистологической триады прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии в сочетании с иммуногистохимическими или электронно-микроскопическими доказательствами присутствия вируса JC остается «золотым стандартом» диагностики.
КТ выявляет очаги низкой плотности в белом веществе ГМ, которые имеют «зубчатый» вид из-за вовлечения подкорковых дугообразных волокон, лежащих под корой. При МРТ ГМ обнаруживают гиперинтенсивные очаги в режиме FLAIR и на Т2-взвешенных изображениях (рис. 2) и гипоинтенсивные очаги на Т1-взвешенных изображениях. Слабое контрастное усиление на МРТ, наблюдаемое на периферии зон поражения, выявляют в 5-10% патоморфологически подтвержденных случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной со СПИДом, и в 40-50% случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне приема натализумаба.
Рисунок 2. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга при прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. А. На Т1-взвешенном изображении виден аномальный гипоинтенсивный сигнал от белого вещества левой лобной доли. В. На Т2-взвешенном изображении представлен гиперинтенсивный очаг
Контрастное усиление возникает при воспалительном синдроме на фоне восстановления иммунитета. Преобладают поражения лобной и теменно-затылочной долей, но возможно вовлечение других участков, включая базальные ганглии, внутреннюю и внешнюю капсулы и структуры задней черепной ямки (то есть мозжечок и ствол ГМ).
Результаты рутинного анализа ЦСЖ неинформативны, но уровень белка в ЦСЖ может быть повышен. Возможно проведение количественной ПЦР на вирус JC в ЦСЖ, обладающей высокой чувствительностью и специфичностью.
д) Лечение. Ряд соединений способен предотвратить репликацию вируса JC in vitro, но эффективного лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не существует. Лучший метод терапии - восстановление нормального иммунного ответа путем устранения основной причины иммуносупрессии. Клеточная терапия против вируса JC и ингибитор лиганда белка программируемой клеточной смерти PD-1, пембролизумаб, показывают многообещающие результаты в лечении прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, но для их широкого применения необходимы дополнительные исследования. При прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной со СПИДом, эффективная АРВТ улучшает прогноз.
При прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с натализумабом, плазмаферез помогает ускорить выведение ЛП. При восстановлении иммунной системы может развиться прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия в рамках воспалительного синдрома восстановления иммунитета, при котором возвращение устойчивого иммунного ответа сопровождается парадоксальным ухудшением клинических и рентгенологических признаков.
е) Прогноз. Ранее прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия считалась смертельным заболеванием с выживаемостью в 3-4 мес в типичных случаях. После введения АРВТ у 50% пациентов со СПИД-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией наблюдается выживаемость >12 мес с частичным или практически полным клиническим и рентгенологическим выздоровлением. Факторы, связанные с более доброкачественным течением: развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии в качестве предвестника СПИДа, высокое или растущее число CD4+ Т-лимфоцитов, контрастное усиление очагов при рентгенологических исследованиях, любые клинические или рентгенологические признаки выздоровления.
В борьбе с инфекцией решающую роль играют Т-лимфоциты, специфические в отношении вируса JC.
