Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) — распространенный вирус герпеса, которым можно заразиться на протяжении всей жизни. У детей ЦМВ служит важной и относительно частой причиной врожденных неврологических нарушений. В США серопревалентность ЦМВ составляет 40% у подростков и 60-90% у взрослых.
У молодых и здоровых взрослых первичная инфекция протекает бессимптомно, но может проявляться преходящим мононуклеозоподобным синдромом. ЦМВ приводит к серьезным неврологическим нарушениям на фоне иммуносупрессии, особенно у реципиентов трансплантатов, при СПИДе и гематологических ЗНО. ЦМВ может поражать мозговые оболочки, ГМ, спинной мозг, периферические нервы и мышцы.
Как и некоторые другие вирусы герпеса, особенно вирус ветряной оспы и ВПГ-1 и ВПГ-2, ЦМВ может быть причиной ретинита и острого некроза сетчатки.
а) Клинические проявления и диагностика:
1. Цитомегаловирусный энцефалит. У пациентов со СПИДом ЦМВ-энцефалит возникает только при наличии выраженной иммуносупрессии (количество Т-лимфоцитов CD4+ <100/мкл). Наиболее типичное проявление данной инфекции при СПИДе — подострая диффузная энцефалопатия, развивающаяся в течение нескольких недель и характеризующаяся головной болью, нарушением когнитивных и сенсорных функций, апатией и социальной изоляцией.
Практически у всех больных ЦМВ-энцефалитом наблюдается системная ЦМВ-инфекция. При неврологическом обследовании выявляют патологию мышления и различные двигательные нарушения, включая гиперрефлексию, атаксию и мышечную слабость. Характерно наличие ЦМВ-вентрикулита; также может наблюдаться прогрессирующее увеличение желудочков. Возможно развитие энцефалита ствола ГМ, сопровождающегося межъядерной офтальмоплегией, нистагмом, параличом ЧМН, парезом взора, атаксией и тетрапарезом.
На фоне ЦМВ возможен инсульт в результате ЦМВ-васкулита, острого субарахноидального или внутримозгового кровоизлияния. Также при ЦМВ-энцефалите наблюдаются ЦМВ-миелит, полирадикулит и мультифокальный неврит. С помощью офтальмоскопии можно выявить характерное поражение сетчатки, которое служит полезным ДК. ЦМВ также может передаваться вертикально и вызывать развитие врожденной инфекции с классической триадой в виде хориоретинита, микроцефалии и церебральных кальцификатов.
Визуализирующие исследования ГМ при ЦМВ-энцефалите характеризуются ограниченной чувствительностью и низкой специфичностью. Они позволяют выявить изменения эпендимы или менингеальных оболочек, а также зоны очагового инфаркта или некроза. С помощью МРТ наблюдают ограниченную диффузию и высокую интенсивностью сигнала на Т2-взвешенных изображениях в очагах в области эпендимы боковых желудочков.
Прогрессирующее увеличение желудочков указывает на ЦМВ-вентрикулит. В редких случаях ЦМВ-инфекция проявляется поражением ГМ. Возможны различные изменения состава ЦСЖ. В большинстве случаев наблюдают повышенный уровень белка и плеоцитоз, но лейкоциты могут отсутствовать, а уровень глюкозы может быть в норме или снижен. В отличие от других вирусных инфекций, которые вызывают преобладание в ЦСЖ лимфоцитов, у пациентов с ЦМВ-вентрикулоэнцефалитом может наблюдаться выраженный плеоцитоз с преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов.
ЦМВ редко поддается культивированию из ЦСЖ. ПЦР в режиме реального времени ЦСЖ на ЦМВ характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Однако диагностика часто затруднительна и основана на высоком индексе клинического подозрения. Серологическое исследование на ЦМВ не помогает диагностировать активную инфекцию. Патогистологическое исследование выявляет многоядерные клетки с внутриядерными цитомегалическими включениями (рис. ниже).
Патоморфологическая картина цитомегаловирусного энцефалита. А. В периваскулярной области видны крупные клетки, некоторые из них многоядерные. В. В ядре присутствуют цитомегаловирусные включения, которые окрашивают антитела к цитомегаловирусу в коричневый цвет. Увеличение 40х
РФ. При подозрении на ЦМВ-инфекцию проводят микроскопическое исследование для выявления ЦМВ-клеток в слюне, моче, соскобах (гигантских клеток с крупным ядром, узкой каймой цитоплазмы и внутриклеточными вирусными включениями).
Также используют метод молекулярной гибридизации для выделения ДНК из биологического материала (кровь, ЦСЖ, ткани и органы), вирусологический метод (изоляция вируса на клеточной культуре (фибробласты эмбриона человека) после заражения ее материалом от больных (кровь, ЦСЖ), выявление в культуре ткани ранних вирусных АГн с помощью моноклональных АТл), РИФ, ИФА, иммуноблот для определения IgM или низкоавидных, высокоавидных IgG к ЦМВ в крови.
При наличии очаговой неврологической симптоматики, судорог, признаков внутричерепной гипертензии назначают НСГ и ЭЭГ, при симптомах поражения ЦНС — МРТ, при появлении клинических признаков поражения легких, тяжелых формах инфекции — РОГК, для уточнения размеров печени, селезенки, ЛУ и оценки их структуры — УЗИ ОБП, при поражении сердца — ЭхоКГ и ЭКГ*.
P.S. * КР (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям с цитомегаловирусной инфекцией. Одобрены МЗ РФ, 2015.
2. Миелит. Поперечный миелит при ЦМВ, встречающийся у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных пациентов, неврологически неотличим от других форм поперечного миелита. Тяжелый некротический ЦМВ-миелит, распространяющийся продольно и затрагивающий несколько сегментов позвоночника, возникает при снижении иммунитета, особенно при ВИЧ-инфекции, и сопровождается полирадикулитом.
Описано несколько случаев некротического миелита в отсутствие типичного синдрома полирадикулита, проявлявшихся острой или прогрессирующей параплегией и нарушением функции сфинктеров мочевого пузыря и прямой кишки. Без сопутствующей нейропатии рефлексы в ногах сохранены или усиливаются. Могут наблюдаться расстройства чувствительности.
Комбинация характерных для корешкового синдрома жалоб и полиморфноядерного плеоцитоза в ЦСЖ может служить ключом к постановке диагноза. Как и в случае ЦМВ-энцефалита, диагноз лучше устанавливать с помощью ПЦР на ЦМВ.
3. Полирадикуломиелит. До появления высокоактивных антиретровирусных ЛП у 25% умирающих от СПИДа пациентов наблюдались вызванные ЦМВ нервно-мышечные заболевания, преимущественно локализованные в периневральной и эпиневральной областях. ЦМВ-полирадикуломиелит у ВИЧ-инфицированных протекает подостро с сохранением симптомов в течение нескольких дней или недель.
Вначале появляются парестезии или дизестезии, локализованные в промежности и нижних конечностях, которые затем сменяются быстро прогрессирующим парапарезом с гипотонией и снижением или отсутствием рефлексов нижних конечностей.
Характерна задержка мочи и недостаточность ректального сфинктера. Различные сенсорные нарушения не так выражены, как мышечная слабость. Наличие рефлекса Бабинского и снижение чувствительности ниже определенного уровня по всему туловищу свидетельствуют о сопутствующем миелите. Со временем симптомы прогрессируют, распространяясь на верхние части тела и поражая верхние конечности и ЧМН (редко).
Исследование ЦСЖ выявляет полиморфноядерный плеоцитоз, выраженное повышение уровня белка и снижение концентрации глюкозы. МРТ позвоночника может быть в норме или демонстрировать усиление сигнала от мозгового конуса, конского хвоста, мозговых оболочек и нервных корешков. Электрофизиологические исследования выявляют аксональную невропатию с признаками острой денервации. Возможно замедление нервной проводимости разной степени выраженности.
Острое развитие синдрома конского хвоста у пациента со СПИДом, реципиента солидного органа или трансплантата костного мозга свидетельствует о ЦМВ-инфекции, особенно если в ЦСЖ наблюдается полиморфноядерный плеоцитоз. Данный синдром не патогномоничен для ЦМВ-инфекции. Другие состояния, которые могут вызывать синдром конского хвоста у больных СПИДом: лимфоматозный менингит, сифилис, токсоплазмоз, другие герпесвирусные инфекции, криптококковый или бактериальный менингит.
У пациентов с ЦМВ-инфекцией возможно возникновение прогрессирующей мультифокальной моторной и сенсорной нейропатии, развивающейся несколько недель или месяцев. Парестезия и дизестезия быстро сменяются выраженной моторной слабостью, асимметрично затрагивающей верхние и нижние конечности. Возможна выраженная нейрогенная атрофия. При биопсии нерва обнаруживают некротический неврит с мононуклеарными и полиморфноядерными инфильтратами, а также цитомегалоцитами, располагающимися вокруг эндоневральных капилляров нервных стволов и корешков. У некоторых пациентов возможен некротический артериит.
Как и в случае ЦМВ-энцефалита и миелита, ПЦР на ЦМВ в ЦСЖ — метод выбора для диагностики.
б) Лечение. Неврологические осложнения ЦМВ следует лечить ганцикловиром (5 мг/кг в/в Q12H) в сочетании с фоскарнетом (в/в 60 мг/кг Q8H или 90 мг/кг в/в Q12H до регресса симптомов) с последующей поддерживающей терапией валганцикловиром внутрь (900 мг/сут) и фоскарнетом (в/в 90-120 мг/кг в течение 2 ч Q24H). Доказательства эффективности данных схем ограничены сообщениями об отдельных клинических случаях или небольших сериях случаев.
Ни один из ЛП не проникает в ЦНС достаточно хорошо. Цидофовир относится к ЛП второй линии (в/в 5 мг/кг на протяжении 1 ч 1 р/нед 2 нед подряд в сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида и пробенецидом по 2 г внутрь за 3 ч до дозы и по 1 г внутрь через 2 ч и 8 ч после введения дозы цидофовира). Появились штаммы ЦМВ, устойчивые к данным ЛП. Возможен ЦМВ-энцефалит на фоне поддерживающей терапии ганцикловиром ЦМВ-ретинита. Пациентам, уже получающим иммуносупрессивную монотерапию, или при наличии стойкого плеоцитоза в ЦСЖ показана комбинированная терапия (фоскарнет и ганцикловир) или замена ЛП.
Далее требуется поддерживающее лечение в виде прежней схемы, проводимой 1 р/2 нед, за исключением случаев восстановления иммунитета, например после АРВТ по поводу СПИДа или прекращения приема иммуносупрессивных ЛП в связи с трансплантацией или ЗНО. Интравитреальное лечение ЦМВ-ретинита позволяет достичь более высоких целевых концентраций противовирусного ЛС. Имплантаты ганцикловира эффективны в долгосрочном местном контроле проявлений ретинита. Другие ЛП (фоскарнет, цидофовир и фомивирсен) требуют еженедельного проведения интравитреальных инъекций.
в) Прогноз. Прогноз по отдаленной выживаемости, особенно при СПИДе, неблагоприятен. У большинства пациентов наблюдается только ограниченное восстановление неврологического дефицита.
