Корь (также известная как morbillt) — чрезвычайно заразное, длительно протекающее респираторное и системное вирусное заболевание, сопровождающееся высокой ТТ, макулопапулезной сыпью, кашлем, ринитом и конъюнктивитом. Представитель семейства Paramyxoviridae, относящийся к роду Morbillivirus, вирус кори имеет по меньшей мере 24 различных генотипа, которые серологически схожи, в результате естественная инфекция или адекватная иммунизация обеспечивает защиту от всех его типов.
а) Эпидемиология. В 1950-х и начале 1960-х гг. корь встречалась в США повсеместно с ежегодной регистрацией >500 000 новых случаев, при этом почти все население было инфицировано к зрелому возрасту. Двукратное введение живой ослабленной вакцины привело к тому, что к 2000 г. эндемичная корь была «ликвидирована» в США.
Однако в период с 2009 по 2014 г. заболеваемость колебалась от 55 до 667 случаев кори с выявлением в среднем до 10 ежегодных вспышек. Недавнее увеличение числа регистрируемых случаев кори может быть связано с резким ростом поездок в страны с эндемичной корью и с незащищенностью населения из-за снижения показателей иммунизации.
Глобальная заболеваемость корью в мире снизилась с 29 млн случаев в 2000 г. до -7 млн в 2016 г., одновременно с этим ежегодная смертность от кори уменьшилась с 650 000 человек в 2000 г. до 90 000 человек к 2016 г.. Однако с 2010 г. проведение глобальной профилактики приостановилось, однократную иммунизацию получило 85% населения, при этом необходимые две дозы вакцины имеют только 60% людей.
В 2015 г. поставленной цели в виде более чем 90% охвата населения первой дозой достигли в 91% стран с высоким уровнем доходов и только в 16% стран с низким уровнем доходов. «Теоретически возможной» задаче ликвидации кори бросают вызов множество факторов: финансовые ограничения схемы введения двух доз, высокая плотность населения, повышенная мобильность, регионы со слабой инфраструктурой здравоохранения, периодически усугубляемой вооруженными конфликтами или стихийными бедствиями, а также появление планового отказа от вакцинации, особенно в развитых странах.
По-прежнему трудно охватить вакцинацией детей в Индии, Нигерии, Пакистане, Эфиопии, Индонезии и Демократической Республике Конго. В 2014 г. в 10 раз увеличилось число случаев кори на Филиппинских островах и в Юго-Восточной Азии после разрушения тайфуном инфраструктуры здравоохранения в конце 2013 г.
Это стихийное бедствие совпало с более низкими показателями иммунизации в США, что привело к вспышке 2014-2015 гг., связанной с парком развлечений в Южной Калифорнии. Молекулярная эпидемиология выявила участие в обеих вспышках одного и того же генотипа ВЗ.
Корь считается наиболее заразным из всех патогенов, известных людям, и не имеет другого резервуара. Ее базовое репродуктивное число (R0), представляющее собой число ЗЛ, потенциально инфицированных в результате контакта с одним заразным больным, по различным оценкам составляет от 12 до 18, что намного выше, чем R0 эболы и гриппа, равное от 2 до 3 соответственно.
Корь, связанная с поездками, чаще всего встречается у молодых мужчин, вернувшихся или отправляющихся в Азию с целью туризма, работы или дружеских визитов. Из числа путешественников, посещавших 24 объекта глобальной сети TravEpiNet в США, 16% имели право на дополнительную дозу MMR, но более половины не получили ее.
К сожалению, даже две дозы вакцины не гарантируют защиты от инфекции при контакте с больным, несмотря на выработку высокого титра АТл.
б) Патофизиология. Вирус кори легко распространяется путем контакта с крупными каплями или вдыхания аэрозоля из мелких капель, которые могут оставаться в воздухе в виде суспензии в течение нескольких часов после ухода инфицированного человека. В отличие от других парамиксовирусов, которые в первую очередь вызывают инфицирование и воспаление респираторного эпителия, вирус кори действует на иммунную систему.
Первоначально данный вирус поражает дендритные клетки ДП или конъюнктивы, которые мигрируют в регионарные ЛУ, где заражают Т-и В-лимфоциты, экспрессирующие CD150 (сигнальную молекулу, активирующую лимфоциты, — SLAM). Затем инфицированные лимфоциты перемещаются в прочие лимфоидные ткани, включая селезенку, миндалины и другие ЛУ, для распространения заболевания.
Вирус может попасть в ЦНС через инфицированные лимфоциты. Заражение ЖКТ, почек, печени и кожи происходит в результате циркуляции инфицированных иммунных клеток. Позже вирус кори поражает респираторный эпителий через связывание с рецептором нектина-4, распространяется от клетки к клетке, вызывая повреждение и слущивание, а затем выделяется в виде капель, содержащих возбудитель, при кашле, что приводит к повторению цикла.
Вирус ускользает от иммунного распознавания, подавляя интерфероны 1-го типа, поэтому обширная репликация вируса и его системное распространение предшествуют клиническому заболеванию. Изменения на слизистой оболочке щек (пятна Коплика) и классическая сыпь возникают в результате поражения эндотелия капилляров с образованием синцитиальных клеток, а также местного синтеза оксида азота и ФНО-α.
Специфические для кори Т-клеточные иммунные реакции организма-хозяина приводят к возможному некрозу инфицированных клеток с клиренсом вируса.
Пониженный специфический для кори Т-клеточный иммунный ответ наблюдается у лиц с тяжелым истощением и иммунодефицитом и проявляется слабым некрозом клеток и задержкой выведения вируса, что объясняет менее выраженные, но продолжительные кожные высыпания.
Наиболее серьезным аспектом заражения вирусом кори может считаться временное, но глубокое подавление иммунной системы, вероятно, путем целевого повреждения клеток, экспрессирующих CD150 (SLAM). Вызывая цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ, удаляющий инфицированные клетки и индуцирующий образование специфичных В-клеток памяти, данный вирус одновременно истощает популяции как региональных, так и циркулирующих Т- и В-лимфоцитов с потерей иммунной памяти.
Истощение местного иммунитета кишечного и респираторного тракта приводит к увеличению заболеваемости и смертности от других инфекций и объясняет рост общей смертности после заражения корью.
в) Клинические проявления. Заподозрить корь следует при наличии лихорадки и макулопапулезной (невезикулярной) сыпи. Инкубационный период кори составляет 7-21 сут. Заболевание начинается с лихорадки и общей слабости (продромальный период), далее, через ~10 сут после заражения, появляется специфическое сочетание лающего или с металлическим оттенком кашля, ринита, конъюнктивита и светобоязни (см. рис. 1).
Рисунок 1. Клиническое прогрессирование кори. Три основных симптома — кашель, ринит, конъюнктивит
В это время могут появиться пятна Коплика (см. рис. 2), представляющие собой серовато-белые папулы на слизистой оболочке щек; хотя данные высыпания патогномоничны, их часто пропускают или ошибочно принимают за молочницу, они исчезают после появления экзантемы. Классическая ярко-красная макулопапулезная сыпь начинается в области лица, распространяется по всему телу и с течением времени темнеет и приобретает сливной характер (см. рис. 3). Сыпь менее заметна у темнокожих пациентов (см. рис. 3), что может затруднять своевременную постановку диагноза.
Рисунок 2. Типичные пятна Коплика
Рисунок 3. Вариабельность сыпи при кори. А. Классическая эритематозная сыпь, конъюнктивит и ринит. В. Данную сыпь трудно различить на темной коже, при этом у пациента присутствует типичный конъюнктивит и ринит. С. Затяжной десквамативный дерматит у ребенка с недостаточностью питания, больного корью
При недостаточности питания и иммуносупрессии обычно наблюдается длительный десквамативный дерматит (см. рис. 3). ТТ высокая, 39-40,5 °C, поднимается в продромальном периоде и сохраняется не менее 4 сут после появления сыпи. Пациенты становятся заразными для других в течение 4 сут до появления сыпи и остаются таковыми до 4 сут после ее появления. По мере того как сыпь темнеет и регрессирует, кожа начинает отслаиваться и шелушиться.
У лиц с ослабленной или неполной защитой после иммунизации сыпь и клинические симптомы могут протекать в более легкой форме.
г) Осложнения. До ликвидации кори в США к распространенным осложнениям относились первичная вирусная и вторичная бактериальная пневмония (6%), средний отит (7%) и диарея (8%). Редкие тяжелые осложнения включают ЖКК и синдром ДВС. На фоне иммунодефицита может развиться гигантоклеточная вирусная пневмония со смертельным исходом.
д) Диагностика. Кореподобной сыпью и системными проявлениями сопровождаются многие заболевания детей и взрослых. Поэтому врачи должны полагаться на свой опыт и знания, чтобы решить, имеется ли существенный риск, что пациент болен корью и представляет собой угрозу потенциальной вспышки (см. табл. 1). Возможны выраженные лейкопения и лимфопения. Подозрение на корь должно быть подтверждено с помощью ПЦР с обратной транскрипцией образцов, взятых из носоглотки, ротоглотки, конъюнктивы и даже мочи, или серологическим исследованием.
Выделение вируса с помощью ПЦР или культивирования позволяет эпидемиологам генотипировать изолят и за счет этого контролировать вспышки.
У невакцинированных инфицированных людей титра IgM к вирусу кори повышаются уже в первый день появления сыпи, тогда как серологические исследования в острой стадии и в период выздоровления должны показать рост уровня специфических АТл в 4 раза и выше. В случае подтверждения кори лечащие врачи должны связаться с региональными или национальными экспертами в области общественного здравоохранения.
е) Лечение. Показана симптоматическая терапия с контролем ТТ, гидратации, питания и наблюдением для исключения осложнений в виде пневмонии и энцефалита. Врачи, которые редко видят корь, могут быть встревожены длительно сохраняющимся повышением ТТ и общей слабостью. Госпитализацию по поводу регидратации или коррекции других нарушений необходимо сопоставить с проблемой сохранения санитарно-эпидемиологического режима.
Назначение витамина А рекомендуется для снижения общей смертности, риска ксерофтальмии, рубцевания роговицы и слепоты, а также изнурительной продолжительной диареи, особенно у лиц с дефицитом витамина А или недостаточностью питания. Дозировка составляет 50 000 Ед для детей <6 мес, 100 000 Ед для детей в возрасте 6-11 мес и 200 000 Ед для пациентов >12 мес в первый и второй дни обращения. Второй курс можно назначить через 4-6 нед при наличии офтальмологических признаков недостатка витамина А.
ж) Профилактика:
1. Иммунизация живыми противовирусными вакцинами. Иммунизация живой аттенуированной вакциной против вируса кори, часто в виде MMR, а иногда в виде тетравакцины совместно с вакциной против ветряной оспы, стимулирует образование длительно сохраняющихся АТл и клеточный иммунитет. Стратегии иммунизации разработаны как для индивидуальной защиты, так и для обеспечения защитой по меньшей мере 89-94% населения — необходимый уровень иммунизации для уменьшения распространения кори среди населения, так называемый коллективный иммунитет.
Необходимо провести две иммунизации с интервалом не менее 1 мес в период, когда уменьшается защитное и подавляющее вакцину действие пассивно передаваемых материнских АТл. Первая доза обычно вводится в возрасте 9-12 мес, но может быть назначена уже в 6 мес, если ребенок родился во время вспышки болезни, в ситуации повышенного риска или отправляется в регион с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией. Если первая доза введена до 9 мес, то необходима третья доза, чтобы гарантировать, что две из них будут введены после утраты материнских АТл.
Следует учитывать, что ранняя доза, вводимая в возрасте 5-6 мес, не дает дополнительного преимущества в плане снижения последующих госпитализаций или смертности. Вторую дозу можно назначать как через 1 мес, так и через несколько лет, часто при поступлении в школу. Поскольку население мира начинает полагаться на формирование поствакцинального иммунитета, во взрослом возрасте может потребоваться дополнительная вакцинация. Например, только 82% недавних новобранцев армии США имели определяемые титры АТл к кори, что ниже уровня, необходимого для достижения коллективного иммунитета. А у новобранцев >30 лет показатели были еще ниже, что, возможно, свидетельствует об уменьшении защитных титров.
Особый интерес, особенно в развивающихся странах, вызывает экспериментальная вакцина в виде аэрозоля. Хотя аэрозольная вакцина иммуногенна, она не так эффективна, как обычная подкожная (85% в сравнении с 95% серопозитивности).
В РФ вакцинацию проводят живой коревой вакциной: первично — в возрасте 12 мес, повторно — в 6 лет; дети от 1 года до 18 лет (включительно) и взрослые до 35 лет (включительно), неболевшие, непривитые, привитые однократно, не имеющие сведения о прививках против кори; взрослые 36-55 лет (включительно), относящиеся к группам риска (работники медицинских и образовательных организаций, организаций торговли, транспорта, коммунальной и социальной сферы; лица, работающие вахтовым методом и сотрудники государственных контрольных органов в пунктах пропуска через государственную границу РФ), неболевшие, непривитые, привитые однократно, не имеющие сведений о прививках против кори*.
P.S. * Приказ МЗ РФ от 21 марта 2014 г. № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» в ред. приказа М3 РФ от 16 июня 2016 г. № 370н.
2. Безопасность вакцинации. Вакцина от кори характеризуется высокой безопасностью с минимальными побочными эффектами. Наиболее частые реакции включают лихорадку в течение 7-12 сут после иммунизации, встречающуюся менее чем в 15% случаев, и преходящие высыпания или лимфаденопатию, развивающиеся менее чем у 5% детей и 20% взрослых. До 25% женщин постпубертатного периода отмечают преходящую артралгию, которая редко сохраняется или рецидивирует спустя 1-3 нед после иммунизации. Фебрильные судороги возникают у 1 из 3000-4000 детей через 6-14 сут после иммунизации; очень редко наблюдаются анафилаксия или тромбоцитопения.
Накопленные данные не подтверждают причинно-следственную связь между вакциной от кори и расстройствами аутистического спектра или аутоиммунными расстройствами, включая синдром Гийена-Барре, ВЗК и СД-1.
Иммунизация также показана лицам с ВИЧ-инфекцией на ранней стадии, успешно контролируемой с помощью АРВТ. Кроме того, следует рассмотреть возможность ревакцинации детей с восстановлением иммунитета в более старшем возрасте. Вакцину MMR не рекомендуется вводить беременным или тем, кто может забеременеть в течение 28 дней, в первую очередь для исключения контакта с краснушным компонентом, хотя проблемы, связанные с любым компонентом данной вакцины, чрезвычайно редки.
Следует избегать вакцинации MMR и тетравакциной, совместной с вакциной против ветряной оспы, у больных с первичным или приобретенным иммунодефицитом, включая позднюю стадию ВИЧ-инфекции или продолжающуюся системную иммуносупрессивную терапию, а также у пациентов, недавно получавших компоненты крови, содержащие АТл (Ig или цельная кровь), которые могут подавлять действие вакцин. Иммунизацию против кори и других возбудителей следует планировать с учетом времени индукции и восстановления после иммуносупрессии для растущей группы пациентов, получающих таргетную иммунотерапию.
3. Изоляция лиц с подозрением на заражением и постконтактная профилактика. Стандартными мерами служат немедленная изоляция в случае подозрения на инфекцию и карантин контактных лиц без предполагаемого иммунитета. Госпитализированные пациенты должны находиться в изоляторах с отрицательным давлением воздуха и соблюдением мер защиты от воздушно-капельных инфекций.
Если риск заражения выявлен на ранней стадии, контактные лица могут быть проверены на наличие естественного иммунитета или адекватной иммунизации; по показаниям доза противокоревой вакцины может быть введена в течение 72 ч после заражения. Пассивная иммунопрофилактика препаратами человеческого иммуноглобулина позволяет достичь защитных уровней противокоревых АТл и показана в первые 3-6 сут после контакта беременным, пациентам с поздней стадией ВИЧ-инфекции или с другими противопоказаниями к вакцинации.
4. Отказ от вакцинации. Все более серьезной проблемой становится добровольный отказ от вакцинации против кори или ее отсрочка: 3% опрошенных родителей в США отказываются от вакцины MMR для своих детей. Еще 25% сообщают о задержке иммунизации, часто из-за упущения возможности и ограниченных ресурсов здравоохранения, но иногда из-за опасений по поводу обилия вакцин или их потенциальных побочных эффектов. Глобальной проблемой остается устранение препятствий на пути своевременной иммунизации против кори для всех групп населения.
з) Прогноз. Смертность составляет 2-3:1000 человек, в основном среди детей и взрослых >30 лет, при этом показатели смертности возрастают до 6-30% среди населения с недостаточностью питания и дефицитом витамина А. Осложнения со стороны ЦНС протекают в нескольких формах, чаще всего в виде острого энцефалита (1-3:1000) с 10% летальностью и необратимыми последствиями у 25% выживших. Ранний постинфекционный энцефалит, возможно, связанный с иммунным ответом хозяина на молекулярную мимикрию вируса, может возникать даже в отсутствие сыпи и приводить к рецидивам симптомов и летальному исходу у ~1 из 1000 инфицированных и у 1-2:1 000 000 иммунизированных детей.
Персистирующая инфекция с поражением нейронов, называемая «прогрессирующий подострый энцефалит с включениями», представляет собой прогрессирующее смертельное заболевание, наблюдаемое у детей и лиц с ослабленным иммунитетом. Наиболее серьезным длительно протекающим осложнением кори служит подострый склерозирующий панэнцефалит, встречающийся у 1 из 25 000 зараженных корью в год (в отсутствие вакцинации) — чаще у детей, инфицированных в раннем возрасте. Он развивается в результате медленного распространения возможно мутировавшего вируса от нейрона к нейрону с прогрессирующей их гибелью в течение 1-3 лет.
