а) Механизм действия. Метотрексат — антиметаболит, подавляет активность дигидрофолатредуктазы, обеспечивая антипролиферативное действие за счет снижения синтеза пуринов, пиримидинов, полиаминов. Полиглутаматы метотрексата (метаболиты) подавляют активность аминоимидазолкарбоксамид-рибонуклеотид-трансформилазы — ингибитора аденозиндеаминазы.
Вследствие этого внутри клеток ↑ уровень аденозина, который при высвобождении может оказывать противовоспалительное действие на нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты. Биодоступность метотрексата при приеме внутрь зависит от дозы, индивидуальных особенностей пациентов. Для гарантированной биодоступности ЛП можно применять п/к, что способствует уменьшению нежелательного действия на ЖКТ.
Метотрексат выводится главным образом посредством клубочковой фильтрации, активной канальцевой секрецией, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью, например у пациентов пожилого возраста, дозу необходимо снизить. Метотрексат применяют 1 р/нед/однократно или в три приема с интервалом 12 ч в течение 24-часового периода. Несмотря на более высокую эффективность метотрексата при его применении в высокой дозе (25-30 мг/нед) по сравнению с применением в низкой дозе (5-15 мг/нед), дозу ЛП обычно увеличивают при условии контроля развития у пациента дозозависимых токсических реакций.
б) Применение в клинической практике. Наряду с циклоспорином и ацитретином метотрексат одобрен к применению в качестве стандартного системного иммуномодулятора для терапии псориаза. С тех пор появилось несколько биологических ЛП для лечения умеренного и тяжелого псориаза. Метотрексат зарегистрирован FDA для лечения РА, полиартикулярной формы ЮИА, псориаза, псориатического артрита. Метотрексат рекомендован в качестве монотерапии первой линии для лечения пациентов с РА на ранней стадии в комбинации с терапией ГКС и без нее.
При сохранении высокой активности заболевания метотрексат можно применять в комбинации с гидроксихлорохином и сульфасалазином («тройная терапия») или в комбинации с биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими ЛП (ингибитором ФНО). При применении у пациентов с псориатическим артритом метотрексат эффективен при лечении периферического артрита, псориаза, но не эффективен при лечении энтезита, дактилита или поражения ногтевых пластин или позвоночника.
Метотрексат зарегистрирован для лечения полиартикулярной формы ЮИА с активностью заболевания от умеренной до высокой и для лечения олигоартикулярной формы ЮИА при высокой или умеренной активности заболевания, но с неблагоприятными прогностическими факторами. Также метотрексат применяется для лечения системного ЮИА.
в) Токсичность и мониторинг. Помимо повышения восприимчивости к инфекциям метотрексат может вызывать токсическое действие на печень, супрессию функции костного мозга. Необходим контроль ОАК, исследование функции печени 1 р/мес в течение 3 мес в начале лечения и после изменения дозы, далее — каждые 3-4 мес. Следует контролировать функцию почек, так как снижение СКФ приводит к снижению клиренса метотрексата.
Пациентам, получающим терапию метотрексатом, необходимо избегать употребления алкоголя. Метотрексат не следует назначать пациентам с уже имеющимся заболеванием печени. У пациентов с псориазом, особенно с сопутствующим СД или ожирением, риск токсического воздействия на печень выше, чем у пациентов с РА. Рекомендуется проводить биопсию печени у пациентов с псориазом, получивших совокупную дозу 1,5-4 г метотрексата, в зависимости от их уровня риска. Сообщалось о развитии неходжкинской лимфомы при применении ЛП, в том числе о нескольких случаях регресса опухоли без назначения дополнительного лечения после отмены ЛП.
При применении метотрексата может развиваться острый пневмонит или фиброз легких, у курильщиков отмечен повышенный риск пульмотоксичности. У пациентов с РА на фоне метотрексата могут возникнуть трудности с ДД между вызванным метотрексатом поражением легких и ревматоидным заболеванием легких и ревматоидным заболеванием легких, поэтому перед началом терапии метотрексатом рекомендуется РОГК. Относительно частые побочные эффекты метотрексата — стоматит, тошнота, недомогание, утомляемость. Уменьшить токсическое воздействие можно назначением фолиевой кислоты 1 мг/сут или 5 мг 1 р/нед через 12-24 ч после введения каждой дозы метотрексата.
Метотрексат обладает тератогенным действием, может вызывать смерть плода; он противопоказан беременным и кормящим женщинам, его не следует применять мужчинам и женщинам в течение как минимум 3 мес до планируемого зачатия.
