а) Механизм действия. Циклоспорин связывается с циклофилином А, наиболее часто встречающимся иммунофилином в Т-лимфоцитах, приводя к более интенсивному подавлению активности кальциневрина циклофилином. Активность кальциневрина стимулируется при активации Т-клеток, приводя к активации ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), способствуя выработке ИЛ-2, других цитокинов, играющих важную роль в развитии иммунного ответа.
Кроме того, кальциневрин косвенно усиливает активацию NFκB, имеющего критическое значение для функционирования и выживаемости Т-клеток. Циклоспорин оказывает также кальциневрин-независимое ингибирующее действие на сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы.
Циклоспорин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А (CYP3A) в печени и на 95% выводится с желчью. Выраженное стимулирующее действие на клиренс ЛП оказывает экспрессия Р-гликопротеина на энтероцитах кишечника. Циклоспорин принимают внутрь 2 р/сут. Суточная доза для применения у пациентов с ревматическими заболевания ниже, чем поддерживающие дозы для профилактики отторжения трансплантата (2,5-4 мг/кг по сравнению с 8-10 мг/кг соответственно).
Следует измерять минимальную концентрацию ЛП для определения оптимальной терапевтической дозы, особенно у пациентов после трансплантации. Значения терапевтической концентрации ЛП различаются в зависимости от принятой в учреждении методики измерения, показаний, протокола. Одновременное применение циклоспорина с ингибиторами или индукторами CYP3А/Р-гликопротеина приводит к неблагоприятным рискам лекарственного взаимодействия. Применение ЛП из класса азолов, макролидов, блокаторов кальциевых каналов приводит к повышению уровня циклоспорина, тогда как многие противосудорожные ЛП, ЛП на основе зверобоя обыкновенного снижают его.
б) Применение в клинической практике. Циклоспорин одобрен FDA для лечения тяжелого бляшечного псориаза, предотвращения отторжения трансплантата после аллогенной пересадки почки, сердца, печени. Он также разрешен к применению для лечения активного РА, но нечасто применяется по этому показанию. У пациентов с псориазом циклоспорин применяют с перерывами, в течение <12 нед для предотвращения кумулятивной токсичности. Циклоспорин — ЛП первой линии для лечения истинной эритроцитарной аплазии.
в) Токсичность и мониторинг. Циклоспорин может вызывать развитие АГ, почечной недостаточности, гиперкалиемии, гиперурикемии. У пациентов с РА, псориазом следует выполнять контрольные измерения АД, уровня креатинина каждые 2 нед в начале лечения и каждые 1-3 мес при длительном применении.
Если уровень креатинина вырастает на 25% выше исходного, необходимо повторное его исследование, при отсутствии улучшения — уменьшить дозу на 25-50%. Следует избегать применения НПВС у пациентов, получающих терапию циклоспорином. При применении циклоспорина у пациентов с псориазом, которые ранее получали ПУВА-терапию (псоралены + УФО) или терапию метотрексатом, отмечается повышенный риск развития рака кожи. Циклоспорин повышает риск развития лимфомы, восприимчивость пациентов к инфекционным заболеваниям. Более частыми нежелательными эффектами терапии циклоспорином являются гипертрихоз, гиперплазия десны, тремор.
По безопасности применения при беременности циклоспорин относится к категории С. Ограниченный опыт по применению циклоспорина у беременных пациентов, являющихся реципиентами трансплантата, свидетельствует об отсутствии связи между его применением и возникновением пороков развития у плода, однако указывают на наличие корреляции с НМТ новорожденных. При применении циклоспорина матерью необходимо избегать кормления грудью.
