а) Механизм действия. Азатиоприн — производное меркаптопурина, поэтому оба ЛП оказывают схожее действие. Оба ЛП активируются под действием гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, в результате чего образуются нуклеотиды 6-тиогуанина, которые инкорпорируются в ДНК, оказывая цитотоксическое действие. Другие метаболиты ЛП подавляют активность фермента глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазы, необходимого для синтеза пурина de novo.
Оба ЛП вызывают дозозависимую супрессию реакций ГЗТ и цитотоксичность. Азатиоприн, меркаптопурин метаболизируются в печени, эритроцитах двумя путями: с участием тиоприн-S-метилтрансферазы (ТПМТ), ксантиноксидазы. Десять процентов населения — гетерозиготные носители нефункционирующей аллели ТПМТ, и 0,3% гомозиготны по этой аллели, в результате чего уровень ТПМТ является соответственно низким или она отсутствует. При применении азатиоприна или меркаптопурина у пациентов с низким уровнем ТПМТ или его отсутствием может развиться угрожающая жизни миелосупрессия, тогда как при среднем уровне фермента пациент получит пользу от меньшей дозы препарата.
Выполнение исследования по определению уровня ТПМТ или генотипа позволяет выявить пациентов с повышенным риском миелотоксического воздействия, но, так как миелотоксичность может наблюдаться даже при нормальном уровне ТПМТ, необходимо тщательно наблюдать за состоянием всех пациентов посредством проведения клинического анализа крови, особенно в начале лечения и при любом изменении дозы ЛП. Второй путь инактивации азатиоприна, меркаптопурина (с участием ксантиноксидазы) могут подавлять ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол/фебуксостат, применяемые для лечения подагры.
При применении какого-либо из этих ЛП дозу азатиоприна/меркаптопурина необходимо уменьшить. Суточную дозу азатиоприна/меркаптопурина принимают за 1-2 приема. Суточная доза азатиоприна при применении у пациентов с аутоиммунными заболеваниями и для предупреждения отторжения трансплантата — 1-3 мг/кг.
б) Применение в клинической практике. Азатиоприн одобрен для лечения РА, хотя редко применяется по этому показанию, а также в качестве вспомогательной терапии для профилактики реакции отторжения трансплантата после пересадки почки. Меркаптопурин одобрен для лечения острого лимфолейкоза в составе комбинированной терапии. Азатиоприн, меркаптопурин могут способствовать сохранению ремиссии при язвенном колите и иногда применяются в качестве стероидсберегающих ЛП при лечении болезни Крона. Азатиоприн чаще применяют в качестве стероид-сберегающего препарата при СКВ.
в) Токсичность и мониторинг. Миелосупрессия носит дозозависимый характер, часто встречается у пациентов, получающих терапию азатиоприном/меркаптопурином, может приводить к развитию лейкопении, анемии, тромбоцитопении. Частые побочные эффекты со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея, повышение уровня ферментов печени; азатиоприн может вызывать панкреатит. Необходим мониторинг ОАК, уровня ферментов печени каждые 1-2 нед в течение первого месяца лечения и при каждом изменении дозы, каждые 2 нед в течение последующих 2 мес, далее каждые 3 мес.
При применении азатиоприна, меркаптопурина отмечается повышение риска развития инфекций, лимфомы, рака кожи. Сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при применении азатиоприна у пациентов с ВЗК.
По безопасности применения при беременности азатиоприн, меркаптопурин относятся к категории препаратов D, так как их применение может спровоцировать преждевременные роды, НМТ новорожденного, неонатальную лейкопению, гипоплазию тимуса, гипогаммаглобулинемию. Однако последствия иммунологического воздействия на плод нивелируются в течение одного года и применение азатиоприна не сопровождается возникновением пороков развития у плода. По этой причине терапию азатиоприном часто продолжают у беременных пациенток с СКВ, особенно при наличии нефрита в недавнем анамнезе.
