Несмотря на появление биологических ЛП для таргетной терапии, синтетические иммуномодуляторы по-прежнему составляют основу терапии многих аутоиммунных заболеваний: РА, ЮИА, псориатический артрит, СКВ (табл. 1). ЛП для лечения ревматических заболеваний часто относят к «болезнь-модифицирующим антиревматическим препаратам».
Эти ЛП отличаются высокой биодоступностью при приеме внутрь, имеют относительно низкую стоимость; их действие направлено на внутриклеточные процессы, обеспечивающие выживаемость и/или функционирование иммунных клеток. Многие из этих средств, хотя и не все, обладают иммуносупрессивным действием, поэтому повышают восприимчивость пациентов к инфекциям.
Синтетические иммуномодуляторы, за исключением ГКС, действуют медленно: для достижения терапевтического эффекта может потребоваться 2-3 мес. Некоторые синтетические иммуномодуляторы одобрены FDA только для лечения ограниченной группы заболеваний, но в клинической практике применяются по более широким показаниям. Например, микофенолата мофетил одобрен FDA для профилактики реакции отторжения трансплантата, но часто применяется для лечения СКВ.
Глюкокортикоиды (глюкокортикостероиды, ГКС) с момента внедрения в клиническую практику в начале 1950-х г. — одни из наиболее часто назначаемых классов ЛП во всем мире, главным образом по причине их крайне высокой иммуносупрессивной, противовоспалительной активности и очень низкой стоимости. Несмотря на эффективность, терапия ГКС может вызывать серьезные нежелательные эффекты, из-за чего были предприняты многочисленные попытки найти соединения с аналогичным, но более «селективным» действием и меньшей токсичностью, однако подобные ГКС нового поколения до сих пор не разработаны.
Основное отличие ГКС от других противовоспалительных ЛП — то, что они разработаны на основе эндогенно вырабатываемых стероидных гормонов, выполняющих множество функций в нормальной физиологии млекопитающих.
Таким образом, их «нежелательные эффекты» — не результат воздействия «за пределами мишени», а проявление ожидаемой реакции биологических систем при поступлении таких гормонов в количестве, превышающем физиологический уровень, независимо от нормального суточного ритма секреции ГКС. Эндогенные ГКС вырабатываются из ХС в коре надпочечника наряду со структурно схожими минералокортикоидами (термин «кортикостероиды» относится к обоим типам молекул). Указанные гормоны передают сигналы через ГКС- и минералокортикоидные рецепторы соответственно, однако основной эндогенный ГКС, кортизол, может связываться с обоими рецепторами.
Большинство синтетических ГКС, применяемых в клинической практике, проявляют значительно более высокую аффинность к ГКР.
а) Глюкокортикоидный рецептор. Ген ГКС-рецептора человека (NR3C1) кодирует основной белок GRa, состоящий из 795 аминокислот, отвечающий за большинство функций ГКС, и его сплайс-вариант GRβ, который отличается от GRα уникальным составом С-конца после 728-й аминокислоты и не связывает гормон.
Продолжаются дебаты о физиологической роли β-изоформы, и, вероятно, в разных клетках эта роль различается и зависит от количества экспрессируемой β-изоформы; имеются данные о том, что в определенных условиях она выступает в качестве доминантнонегативного ингибитора GRα. Кроме того, с наличием альтернативных стартовых сайтов трансляции GRα (далее — ГКС-рецептор) может быть связано образование различных комбинаций изоформ в разных тканях.
Белок ГКС-рецептор относится к семейству нуклеарных (ядерных) рецепторов — крупнейшего семейства транскрипционных факторов млекопитающих. После активации под действием эндогенного или синтетического гормона-лиганда связанный с цитоплазматическим белком теплового шока ГКС, подвергается структурным изменениям, и комплекс перемещается в ядро клетки, где он либо связывает ДНК напрямую, как правило, в области специфической палиндромной последовательности, обозначаемой как ГКС-реагирующий элемент, или привязывается к ДНК через белок-белковые взаимодействия с другими ДНК-связывающими регуляторами, особенно семейств активатора протеина-1 (AP1) и ядерного фактора кВ (NF-кВ) (рис. ниже).
Сигнальный путь глюкокортикоидного рецептора. Свободный от лиганда глюкокортикоидный рецептор находится в цитоплазме и связан с белками теплового шока, сохраняющими его способность к связыванию лиганда. После связывания с лигандом глюкокортикоидный рецептор подвергается структурным изменениям, перемещается в ядро и примыкает к реагирующим элементам генома (GRE). Он может специфически связывать палиндромные GRE (два гексамерных «перевернутых голова к хвосту» полусайта, разделенных тремя парами оснований) или связывается с дезоксирибонуклеиновой кислотой посредством белок-белкового взаимодействия с АР1 и NFkB, эффекторных провоспалительных факторов транскрипции, нисходящих от толл-подобных рецепторов. В каждом случае целый ряд белков-коактиваторов и косупрессоров взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором по типу сайт-специфического связывания. Указаны некоторые гены, активируемые и репрессируемые глюкокортикоидным рецептором в макрофаге посредством прямого связывания и белок-белкового привязывания к дезоксирибонуклеиновой кислоте соответственно
В каждом случае ГКС-рецептор может активировать или подавлять транскрипцию. Как правило, связывание ГКС-рецептора с традиционными палиндромными ГКС-реагирующими элементами ведет к активации ассоциированных генов, а связывание с API/NF-kB подавляет транскрипцию генов-мишеней (см. рис. выше). Противовоспалительные, иммуносупрессивные свойства ГКС обусловлены как прямой активацией противовоспалительных генов [ИЛ-10, фосфатазы двойной специфичности (Duspl), ГКС-индуцируемой «лейциновой застежки-молнии» (GILZ)-гена, опосредующего действие ГКС на ряд клеток иммунной системы, TNFAIP3/A20 и др.], так и подавлением активности провоспалительных генов, стимулируемых AP1-/NF-кВ.
Крайне широкий спектр воздействия ГКС обусловлен тем, что белок ГКС-рецептора экспрессируется во всех типах клеток в организме. В каждом типе клеток ГКС-рецептор активирует и подавляет активность сотен генов, вызывая характерные физиологические эффекты. Результаты проведенного недавно полногеномного анализа связывания ГКС-рецептора и активности ГКС-регулируемых транскриптом указывают на поразительно высокий уровень специфичности действия ГКС-рецептора, при котором даже в близкородственных клетках (например, различных видов лейкоцитов) ГКС-рецептор-регулируемые гены выявили перекрытие лишь на 15%.
Это значит, что такие специфические для клеток показатели, как упаковка хроматина, доступность для связывания с транскрипционным фактором, состав взаимодействующих с ГКС-рецептор-вспомогательных белков (например, коактиваторов и косупрессоров, ассоциированных с ГКС-рецептором, специфичным для определенных клеток и сайтов связывания) (рис. выше), играют наряду с физиологическим состоянием клеток важную роль в обеспечении специфичности функции ГКС.
б) Физиологическое и фармакологическое воздействие глюкокортикоидов на различные ткани:
1. Глюкокортикоиды и воспаление. Наиболее известный эффект ГКС, обусловивший их широкое применение, — подавление воспаления. Этот эффект связан с существенным уменьшением количества провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ12р40, ИЛ-6), хемокинов (Cxcl10, Сс12, Сс13, Сс14, Сс15), молекул клеток адгезии (ICAM, ELAM), которые наряду с другими медиаторами воспаления (например, теми, которые вырабатываются в результате активности ЦОГ-2 и фосфолипазы А2: простагландины, лейкотриены, метаболиты арахидоновой кислоты) вырабатываются макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, другими типами клеток.
Указанные транскрипционные изменения приводят к ослаблению воспаления в среде, снижению миграции лейкоцитов и лимфоцитов, уменьшению их числа вследствие снижения пролиферации и повышения скорости апоптоза в некоторых подгруппах клеток. Следует отметить, что благодаря ГКС-рецептор-опосредованному апоптозу, особенно незрелых и трансформированных лимфоцитов, ГКС — ЛП выбора при лечении множества ЗНО системы крови.
С физиологической точки зрения выработку ГКС при воспалительных состояниях запускает активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы посредством передачи сигналов от провоспалительных цитокинов в том случае, когда местные механизмы контроля воспаления оказываются неэффективны. Этот эффект временный, разрешается самостоятельно, благодаря петле отрицательной обратной связи на уровне гипоталамуса, обеспечивающей подавление избыточной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
С фармакологической точки зрения применение ГКС в течение длительного периода времени или в высоких дозах нечувствительно к опосредованному ингибированию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и приводит к иммуносупрессии, повышению восприимчивости к инфекциям. Важно отметить, что действие ГКС на иммунные клетки не является непременно супрессивным, а модулирующим, что способствует развитию Th2-типа Т-клеток ответа, хотя и подавляет Th1-клетки; аналогичным образом ГКС ингибируют функцию провоспалительных макрофагов и способствуют приобретению макрофагами гомеостатического противовоспалительного фенотипа.
2. Глюкокортикоиды и обмен веществ в печени, жировой ткани и мышцах. Эндогенные ГКС выполняют критически важную функцию как медиаторы углеводного, липидного, белкового обмена. В печени ГКС необходимы для поддержания нормального уровня глюкозы в крови во время голодания, при пробуждении и в периоды стресса за счет повышения чувствительности печени к глюкагону.
Это происходит через стимулирование глюконеогенеза (действительно, ГКС-рецепторы активируют гены, кодирующие скорость-лимитирующие ферменты, участвующие в глюконеогенезе, например РЕРСК). ГКС участвуют в регуляции метаболизма жирных кислот в печени; в жировой ткани они усиливают дифференцировку адипоцитов и снижают интенсивность липолиза, что в совокупности способствует накоплению жира. В скелетных мышцах ГКС ингибируют синтез белков и способствуют протеолизу, обеспечивая глюконеогенез аминокислотами.
Комплексное системное действие ГКС в избыточных концентрациях на ключевые для метаболизма ткани — печень, жировую ткань, мышцы — наглядно проявляется у пациентов с синдромом Кушинга, который развивается при аденоме гипофиза или надпочечников или при длительном применении ГКС. К таким эффектам относится снижение толерантности к глюкозе вследствие повышенного глюконеогенеза в печени и антагонизма действию инсулина по утилизации глюкозы периферическими тканями, гипергликемия натощак и после приема пищи, снижение чувствительности к инсулину — характерные признаки СД II типа и метаболического синдрома.
У пациентов с синдромом Кушинга часто наблюдается дислипидемия, развившаяся в результате повышения уровня триглицеридов, общего ХС, дифференцировки адипоцитов в висцеральной жировой ткани, что в конечном итоге ведет к отложению жира по абдоминальному типу. Наконец, катаболическое действие высоких системных концентраций ГКС на мышечную ткань приводит к атрофии и слабости скелетных мышц.
3. Глюкокортикоиды и сердечно-сосудистая система. ГКС необходимы для поддержания достаточного объема крови, АД, нормального тонуса артериол, ФВ. Поэтому длительное воздействие высоких доз ГКС вызывает повышение АД — эффект, наблюдающийся у пациентов с синдромом Кушинга, у лиц, получающих терапию ГКС. Следует отметить, что при синдроме Кушинга этот эффект отчасти обусловлен увеличением задержки воды и натрия почками — как проявление активности минералокортикоидной, а не ГКС-активности, в результате воздействия эндогенного кортизола.
Однако синтетические ГКС, не обладающие способностью к связыванию с минералокортикоидными рецепторами, оказывают независимое ГКС-рецептор-опосредованное воздействие на АД посредством подавления выработки сосудорасширяющих веществ (например, Пг, эндотелиального оксида азота), но повышения чувствительности к действию сосудосуживающих веществ, вазопрессина, катехоламинов, усиления экспрессии рецепторов ангиотензина II, что в конечном итоге ведет к повышению ОПСС.
4. Глюкокортикоиды и костная ткань. К числу наиболее нежелательных эффектов ГКС относят остеопороз, остеонекроз. ГКС влияют на нормальную физиологию костной ткани, воздействуя на клетки двух ключевых типов: остеобласты и остеокласты. ГКС необходимы для нормального роста, ремоделирования костной ткани: они стимулируют остеокластогенез, отчасти посредством активации экспрессии RANK-лиганда — фактора роста, имеющего критическое значение для созревания остеокластов, и при этом подавляют экспрессию рецептора-«ловушки» остеопротегерина расположенными вокруг остеобластами и стволовыми стромальными клетками, что в конечном итоге ведет к резорбции костной ткани.
В то же время ГКС подавляют процессы пролиферации и дифференцировки остеобластов посредством смещения дифференцировки стромальных клеток от остеобластов к адипоцитам и способствуя их апоптозу. С клинической точки зрения подобная активность может приводить к существенной потере костной массы, повышению риска переломов, особенно при длительном применении (>3 мес), однако этот эффект можно ослабить посредством одновременного назначения бисфосфонатов.
5. Глюкокортикоиды и центральная нервная система. Установлено, что нормальный уровень ГКС имеет критическое значение для функций гиппокампа, связанных с памятью, обучением. Имеются обширные данные о том, что избыточные концентрации ГКС (в том числе в периоды затяжного стресса) сопряжены с понижением плотности клеток в гиппокампе, нарушением памяти, изменениями настроения, когнитивной функции, мышления.
Сходным образом, несмотря на то что адекватный уровень ГКС предотвращает развитие острого травматического стресса, многократное применение высоких доз ГКС приводит к развитию состояния, напоминающего хронический стресс, вызывает удлинение дендритов в базолатеральных комплексах миндалины — области ГМ, отвечающей за возникновение страха, тревоги, агрессии. Кроме того, согласно экспериментальным данным, воздействие повышенного уровня ГКС на ГМ в начале жизни или в период внутриутробного развития может иметь долговременные последствия для гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и функции кортикостероидов, а также для других процессов, в регуляции которых участвуют ГКС, в том числе для обмена веществ и функции ССС.
В целом секреция ГКС в рамках физиологических процессов в соответствии с суточными ритмами или при остром стрессе обеспечивает нормальное функционирование ГМ, защищает его от стрессового повреждения, однако устойчивое повышение уровня ГКС вызывает развитие целого ряда нарушений со стороны ЦНС, степень тяжести которых зависит от дозы, продолжительности и времени воздействия ЛП, от генетических, эпигеномных, средовых факторов.
в) Применение в клинической практике. ГКС одобрены к применению при широком круге воспалительных заболеваний в разных дозах, с разной продолжительностью курса лечения. ГКС могут применяться для кратковременного лечения обострений различных заболеваний, например БА, подагры, РА, ЮИА или псориатического артрита, для лечения пациентов с острыми аллергическими реакциями, тогда как при других заболеваниях для достижения ремиссии требуется более длительное применение ГКС в стабильной дозе, например при саркоидозе, язвенном колите, экземе, гломерулонефрите с минимальными изменениями, СКВ, дерматомиозите, гигантоклеточном (височном) артериите, ревматической полимиалгии.
Во многих случаях для лечения РА, ревматической полимиалгии достаточно низких доз препарата (≤10 мг), а при ведении пациентов с острым гигантоклеточным артериитом, волчаночным нефритом или дерматомиозитом требуется терапия в высоких дозах (например, преднизон 1 мг/кг). Ингаляционные ГКС могут применяться для ведения пациентов с БА, ХОБЛ, а внутрисуставные инъекции показаны для контроля локальных суставных симптомов у пациентов с воспалительным артритом, остеоартрозом. Необходимо помнить, что при многократном внутрисуставном введении ГКС пациентам с остеоартрозом может наблюдаться более быстрое уменьшение объема хрящевой ткани. Наружное применение ГКС показано для лечения псориаза, экземы, других кожных заболеваний.
Практика применения ГКС в периоперационном периоде при ведении пациентов, длительное время получающих терапию ГКС, традиционно исходит из предположения о необходимости сверхфизиологического увеличения дозы для предотвращения развития недостаточности коры надпочечников. С учетом отрицательных результатов небольшого числа рандомизированных исследований по проверке этого предположения, данных более поздней клинической практики, с рисками развития АГ, задержки жидкости, гипергликемии, инфекции при рутинном применении ГКС в высоких дозах, эту практику следует использовать только в особых случаях:
1) при обширных хирургических вмешательствах,
2) при наличии объем-рефрактерной артериальной гипотензии,
3) при проведении длительной заместительной терапии на физиологическом уровне по поводу недостаточности коры надпочечников рекомендовано продолжать ГКС-терапию вплоть до хирургического вмешательства с последующим в/в введением гидрокортизона 50 мг во время операции и далее Q8H не >48-72 ч после операции [исходя из известного нормального объема секреции кортизола (75-150 мг/сут) при выполнении анестезии и обширного хирургического вмешательства].
После этого необходимо незамедлительно продолжить пероральную заместительную терапию ГКС. С другой стороны, дополнительное применение ГКС в периоперационном периоде не показано при проведении малых и средних по объему хирургических вмешательств, у пациентов, длительно принимающих преднизон (или эквивалент) в дозах не >10 мг/сут, применяющих стероиды через день или только наружно. Во всех указанных случаях лечащему врачу следует оперативно назначить экзогенные ГКС при развитии неожиданной послеоперационной артериальной гипотензии или других клинических проявлений недостаточности коры надпочечников.
Рекомендации по отказу от терапии стероидами в дозах выше физиологических в периоперационном периоде в указанных выше обстоятельствах не применимы в отношении пациентов, длительное время получающих заместительную терапию ГКС по поводу недостаточности коры надпочечников или в целом при проведении любого хирургического вмешательства детям, длительное время получающим терапию ГКС.
г) Токсичность и мониторинг. Токсичность ГКС зависит от дозы, продолжительности применения. Часто — увеличение МТ, синдром Кушинга, остеопороз, остеонекроз, СД, АГ, гиперлипидемия, задняя субкапсулярная катаракта, повышение ВГД, хрупкость кожных покровов, медленное заживление ран, кровотечение и перфорация ЖКТ, перепады настроения, миопатия, повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе оппортунистическим. Применение ГКС у детей может привести к задержке роста. При назначении ГКС необходимо рекомендовать пациентам прием добавок с кальцием, витамином D; выбор дополнительной терапии для профилактики остеопороза зависит от предполагаемой дозы и длительности применения ГКС, возраста пациента, исходного риска развития остеопороза.
Учитывая риск развития вторичной недостаточности коры надпочечников у пациентов, принимающих экзогенные ГКС, дозу ГКС необходимо уменьшать постепенно, приспосабливаясь к медленному восстановлению функции надпочечников (табл. 1). Различные режимы снижения доз ГКС при разных заболеваниях базируются на доказательствах очень низкого качества. Выраженные индивидуальные различия в реакции организма на уменьшение дозы не позволяют надеяться на выработку в ближайшем будущем единой применимой ко всем пациентам схемы уменьшения дозы ГКС. Систематический обзор значительного числа источников позволил оценить риск развития недостаточности коры надпочечников с клиническими проявлениями и без них при отмене разных видов ГКС в среднем в 30% после применения при ряде основных заболеваний.
Проблемы, связанные с такой высокой частотой развития недостаточности коры надпочечников, усугубляются сложностью выявления этого состояния, так как проявляется оно неспецифическими признаками и симптомами (например, тошнотой, рвотой, коликами в животе, утомляемостью), развивается скрытно. Дозы, длительность, путь введения, возраст, хрупкость, основное заболевание, мониторинг уровня кортизола сыворотки крови не являются надежными инструментами для прогнозирования риска развития надпочечниковой недостаточности. По вопросу отмены ГКС можно дать ряд общих рекомендаций.
1) Супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы чаще наблюдается после перорального или парентерального применения ГКС, повышающего системный уровень ГКС, но может также встречаться при местном применении на кожу, в ушных, глазных лекарственных формах.
2) Маловероятно развитие супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов, получающих терапию ГКС <3 нед.
3) Маловероятно развитие супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов, получающих преднизон <5 мг/сут (или эквивалентной дозе аналога) или <10 мг через день (или эквивалентной дозе аналога).
4) Многократный биохимический мониторинг надпочечниковой недостаточности при отмене ГКС нецелесообразен. При необходимости, результат первого исследования по оценке уровня сывороточного кортизона утром (в период с 8:00 до 9:00) может быть полезен, но в большинстве случаев эти данные не позволяют сделать однозначных выводов. Традиционный «золотой стандарт» среди исследований, проводимых с целью диагностики недостаточности коры надпочечников, — проба на толерантность к инсулину, но из-за рисков и противопоказаний для некоторых групп населения проводить ее следует под медицинским наблюдением. Более надежные и точные данные по сравнению с утренним уровнем кортизола можно получить с помощью пробы с аналогом кортикотропина в стандартной дозе, но это трудоемкий метод исследования.
5) У пациентов с недостаточностью коры надпочечников, вызванной отменой ГКС, при возобновлении терапии ГКС выраженность симптомов, как правило, снижается. Хотя эффективность и безопасность схемы уменьшения дозы ГКС зависят от целого ряда факторов, в том числе генетических детерминант, можно ориентироваться на общую схему: стабильное уменьшение дозы на 10-20% с контролем клинического ответа (табл. 1).
В течение первого года после прекращения терапии ГКС пациенту может потребоваться применение ГКС в стрессовых ситуациях (например, при хирургическом вмешательстве или серьезном заболевании) для компенсации пониженной выработки ГКС надпочечниками.
Применение ГКС во время беременности может приводить к снижению веса новорожденных детей, незначительному повышению риска расщепления нёба, тем не менее ГКС широко применяют во время беременности при наличии соответствующих показаний у матери. Преднизон, преднизолон в плаценте под действием фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы подвергаются метаболизму до неактивной формы, не достигая плода. Фторированные ГКС, например дексаметазон, бетаметазон, напротив, могут проходить через плацентарный барьер, в связи с чем при необходимости используются до родов для лечения плода, стимуляции созревания легких плода.
