Лекарственные препараты (ЛП) могут вызывать любой тип кожных реакций, начиная от легких и самоограничивающихся до тяжелых и опасных для жизни. Крапивница и экзантематозные высыпания — частые проявления кожных лекарственных реакций. Реже встречаются фиксированные пятнистые, лихеноидные, пустулезные, фототоксические, буллезные или васкулитные реакции, а также многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
а) Патофизиология. Высыпания, вызванные токсичностью, передозировкой, взаимодействием ЛС или продуктами метаболизма, могут быть связаны с иммунологическими или неиммунологическими механизмами. ЛП или их метаболиты могут действовать как гаптены и вызывать клеточные или гуморальные реакции.
Механизмы включают IgE-зависимую анафилаксию и крапивницу, цитотоксические реакции, приводящие к тромбоцитопении и возникающим петехиям, сывороточную болезнь, опосредованную иммунными комплексами, и ГЗТ, приводящую к экзантематозным или фиксированным высыпаниям или синдрому Стивенса-Джонсона.
б) Клинические проявления и диагностика. Лекарственная токсикодермия может быть реакцией гиперчувствительности немедленного (крапивница) или замедленного (экзантема) типа. Немедленные реакции — зуд, крапивница, ангионевротический отек и анафилаксия — возникают в течение нескольких минут или нескольких часов после приема ЛП.
Чаще всего встречаются следующие высыпания, связанные с приемом ЛС (табл. 3) — реакция гиперчувствительности, опосредованная Т-клетками CD8+, проявляющаяся в виде экзантемы, от ярко-розового до лососевого цвета, которая появляется через 7-10 или 14 сут после первого введения препарата.
Реакции ГЗТ могут протекать с появлением пятнистых или папулезных высыпаний (или и тех, и других одновременно), кореподобной сыпи, кольцевидной эритемы или сливной эритемы (рис. 1). После того как произошла сенсибилизация к определенному ЛС, повторное введение этого же ЛС может вызвать появление высыпаний в течение 24-72 ч.
Рисунок 1. Кореподобная лекарственная сыпь на фоне приема комбинации [триметоприм + сульфаметоксазол]. У молодого человека с вирусом иммунодефицита человека появились распространенные эритематозные пятна и папулы через 8 сут после начала введения препарата. Обратите внимание на слияние высыпаний в верхней части туловища
Высыпания при реакции ГЗТ к ЛС обычно симметричны. В типичных случаях появляются на лице и верхней части туловища и продвигаются к нижним конечностям, где могут стать геморрагическими. Экзантемы, вызванные ЛС, чаще всего становятся сливными эритематозными пятнами в течение нескольких дней.
Зуд — наиболее распространенный симптом. ДД лекарственной токсикодермии включает вирусные экзантемы, реакцию «трансплантат против хозяина» или сыпь при восстановлении лейкоцитов после аллогенной трансплантации костного мозга, эритематозные экзантемы, сопровождающие стрептококковую (скарлатина) или стафилококковую (инфекционно-токсический шок) инфекции и острые проявления заболеваний соединительной ткани.
Подобная экзантема возникает, когда ампициллин вводят пациентам с инфекционным мононуклеозом. Тщательный анамнез применения ЛС имеет решающее значение в диагностике и лечении.
В РФ для определения степени тяжести токсикодермии назначают ОАК, биохимический анализ крови, скарификационные тесты, реакции дегрануляции базофилов, реакции гемагглютинации (агглютинация сывороткой больного эритроцитов, нагруженных аллергеном), обнаружение преципитинов, реакции торможения миграции лейкоцитов, реакции бласттрансформации лимфоцитов*.
P.S. * КР «Токсикодермия». Российское общество дерматовенерологов и косметологов, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2020. При необходимости дифференциальной диагностики (ДД) с другими заболеваниями показана биопсия кожи: в эпидермисе встречаются рассеянные микронекрозы отдельных эпидермоцитов, вакуольная дистрофия клеток базального слоя, иногда образование пузыря, межклеточный и в/клеточный отек, выраженный экзоцитоз и недержание пигмента, вокруг сосудов наблюдаются инфильтраты из лимфоцитов и гистиоцитов.
в) Лечение и прогноз. После прекращения приема препарата-аллергена реакция ГЗТ проходит примерно через 1 нед. Терапия носит поддерживающий характер. Топические ГКС (0,01% крем с триамцинолоном) наносят на пораженный участок несколько раз в день, а антигистаминные препараты, вводимые перорально 3-4 р/сут, помогают уменьшить зуд и сократить длительность течения заболевания.
В РФ используются энтеросорбенты: лигнин гидролизный для взрослых 4-6 таблеток 3 р/сут (4,5-6,75 г/сут), при острых состояниях - 3-5 сут, при аллергических заболеваниях и хронических интоксикациях - до 14 сут. Повторные курсы лечения спустя 2 нед по рекомендации врача. Альтернатива лигнину гидролизному (Лигнину) - лактулоза + лигнин гидролизный внутрь, при необходимости после предварительного измельчения, запивая водой, за час до еды и приема других ЛС. Взрослым по 2-3 таблетки 3 р/сут.
г) Лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами. Особо сильная DRESS чаще всего наблюдается на сульфаниламиды и противосудорожные препараты (рис. 2). Считается, что это состояние вызвано изменением метаболизма ЛП. Активированные Т-лимфоциты высвобождают ИЛ-5 (IL-5), что приводит к характерной эозинофилии. DRESS-синдром может быть отсрочен на 2-6 нед, сохраняется дольше, чем классические высыпания, вызванные ЛП, становится генерализованным и может протекать тяжело, даже если применение препарата прекращено.
Рисунок 2. Токсикодермия, вызванная фенитоином
Он начинается как кореподобная сыпь, которая позже перерастает в отечную пустулезную сыпь на фоне эритродермии в сочетании с пурпурой.
Сыпь начинается на лице, верхней половине туловища и конечностях, а затем становится генерализованной. Продолжение приема препарата может привести к эксфолиативной эритродермии; токсическому некролизу и системной гиперчувствительности [гепатит (50%), нефрит (10%) или атипичный лимфоцитоз и лимфаденопатия, имитирующие мононуклеоз или Т-клеточную лимфому]. Реже встречаются пневмония, миокардит и перикардит.
При поражении внутренних органов смертность составляет 10% (чаще от печеночной недостаточности). Первый шаг в терапии — немедленное прекращение приема препарата, вызвавшего такую реакцию. Системные ГКС (например, преднизолон внутрь 1 мг/кг в сутки со снижением дозы в течение 3-6 мес или в/в метилпреднизолон 30 мг/кг в течение 3 сут) следует принимать как можно раньше. Для пациентов, у которых развивается эксфолиативный дерматит, критически важна госпитализация в специализированное отделение: ожоговое отделение или ОРИТ.
д) Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — разные степени тяжести проявления одного и того же заболевания, среди которых многоформная эритема является наименее тяжелой. Синдром Стивенса-Джонсона — поражение слизистой оболочки, сопровождающееся <10% поражением поверхности тела; токсический эпидермальный некролиз — некроз >30% площади поверхности кожи.
Многоформная эритема, имеющая черты крапивницы и васкулита, проявляется симметрично расположенными красными пятнами или папулами, которые превращаются в классические мишеневидные пятна, пятна по типу «птичьего глаза», с красным центром и розовым кольцом по периферии. Многоформная эритема появляется на фоне инфицирования ВПГ, другими ДНК-вирусами или после приема ЛП. Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется тяжелым поражением слизистой оболочки с пурпурными высыпаниями.
Широко распространенный эпидермальный некроз, возникающий в результате клеточного апоптоза, наблюдается при токсическом эпидермальном некролизе. Причиной развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у взрослых практически всегда становится прием ЛП (рис. 3). Обычно к развитию высыпаний приводят НПВС, парацетамол, аллопуринол, фенитоин и сульфаниламидные препараты, особенно комбинация [триметоприм + сульфаметоксазол]. Часто это связано с изменением в метаболизме ЛС (медленная ацетиляция сульфаниламидов).
Рисунок 3. Токсический эпидермальный некролиз. А. Отслоение некротизированного эпидермиса, приводящее к появлению больших эрозий на коже. На участках с экссудацией обнажается дерма. В. Гибель клеток эпидермиса на всей его толщине приводит к отслойке на уровне дермоэпидермального сочленения. Нормальный роговой слой указывает на острую природу патологического процесса. В дерме находится лимфогистиоцитарный воспалительный инфильтрат, смешанный с небольшим количеством эозинофилов
Некроз кератиноцитов или апоптоз клеток приводит к отслойке эпидермиса на уровне дермо-эпидермального сочленения.
Каждое из этих состояний может начинаться с кореподобной сыпи и прогрессировать в некроз кожи. Симптомы включают подъем локальной температуры, сильную боль или иногда астению. Состояние может быстро прогрессировать, поэтому важно немедленно определить и прекратить действие провоцирующего фактора. Суперинфекция, дисбаланс жидкости и электролитов могут привести к смерти в 5% случаев синдрома Стивенса-Джонсона и в 30% случаев токсического эпидермального некролиза.
Терапия включает поддерживающий уход: контроль жидкости и электролитов, перевод в ожоговое отделение и обязательное офтальмологическое обследование. Использование ГКС при синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе остается спорным. При синдроме Стивенса-Джонсона часто используют ГКС (например, в/в метилпреднизолон 60 мг Q6H или 1-2 мг/кг в течение короткого курса), что может уменьшить продолжительность лихорадки и высыпаний.
Однако при токсическом эпидермальном некролизе ретроспективные исследования показывают, что ГКС могут повышать смертность. В/в-введение иммуноглобулина и ингибиторов ФНО-α (например, инфликсимаб) могут снижать тяжесть токсического эпидермального некролиза, но рандомизированных контролируемых исследований до настоящего времени не проводилось. Предикторы плохих результатов лечения: пожилой возраст, ЗНО и почечная недостаточность.
е) Лейкоцитокластический васкулит. Тяжелые формы лекарственных реакций могут проявляться как васкулит, нейтрофильные высыпания и изъязвления. Васкулит классифицируется по размеру пораженного сосуда, характеру клеточной реакции и иммунных комплексов. Лейкоцитокластический васкулит — наиболее распространенная форма васкулита, вызванного ЛП. Он проявляется в виде пальпируемой пурпуры, локализованной на нижних конечностях.
ж) Нейтрофильные лекарственные реакции. Нейтрофильные лекарственные реакции включают йододерму, бромодерму, острый генерализованный экзантематозный пустулез и акнеиформный фолликулит. Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) также может быть связан с ЛП. Ингибиторы эпидермального фактора роста и ингибиторы протеинкиназы вызывают акнеподобную сыпь на лице или груди, связанную с кожной токсичностью этих ЛП (рис. 4).
Рисунок 4. Токсикодермия, связанная с приемом ингибитора рецептора эпидермального фактора роста
Острый генерализованный экзантематозный пустулез характеризуется многочисленными (>100) мелкими (<5 мм) нефолликулярными пустулами, возникающими на эритематозной коже. Процесс часто начинается в складках кожи или на лице. Высокая ТТ и нейтрофилия в периферической крови могут предшествовать высыпаниям или сопровождать их. Пустулы стерильны, существуют 5-10 сут и разрешаются с шелушением. Обычно они появляются <2 дня после приема препарата, вызвавшего реакцию.
90% случаев связаны с ЛП: β-лактамными АБ, макролидами и блокаторами кальциевых каналов. Этот синдром также называют пустулезной лекарственной сыпью, пустулезным псориазом после отмены ГКС и токсической пустулодермией. При тяжелой форме его можно спутать с токсическим эпидермальным некролизом, но уровень смертности — 1-2%. Кожное тестирование на аллергены часто положительно.
з) Фиксированная токсикодермия. Фиксированная токсикодермия появляется на одном и том же месте через 1-2 нед после первого применения препарата и в течение 24 ч после повторного. Губы, руки, лицо, ступни и половые органы — наиболее частые локализации. Высыпания могут начинаться с покраснения, а затем приобретать серый, коричневый или фиолетовый оттенок. Распространенные причины фиксированной токсикодермии: прием комбинации [триметоприм + сульфаметоксазол], НПВС, тетрациклинов и псевдоэфедрина.
и) Фоточувствительность. Свет в сочетании с ЛП (табл. 4) может вызывать реакции светочувствительности. Они могут клинически напоминать солнечный ожог. УФ-излучение взаимодействует с ЛС или его метаболитом, образуя активные формы кислорода, что приводит к повреждению клеток. Тетрациклины, сульфаниламидные препараты, НПВС и фторхинолоны часто участвуют в реакциях светочувствительности. Фотосенсибилизирующие ЛП могут усугубить течение СКВ или кожной порфирии.
к) Контактный дерматит. Аллергический контактный дерматит — опосредованная Т-клеточная реакция ГЗТ, которая возникает после местного применения препарата или воздействия ядовитого плюща, дуба или сумаха. Проявляется эритемой и микровезикулами, может распространяться за пределы области нанесения (внутренняя реакция).
Обычные контактные сенсибилизаторы: неоспорим (полимиксин В, неомицин и бацитрацин), бацитрацин, дифенгидрамин, доксепин, лидокаин, ланолин, препараты ртути, хна, этилцианоакрилат (клей для ресниц), никель, краски для волос, латекс и парааминобензойная кислота.
