а) Дефицит кобаламина. Основные цели лечения дефицита кобаламина - восстановление нормального уровня содержания кобаламина в тканях (2-5 мг у взрослого человека) и предотвращение рецидива. Парентеральное введение цианокобаламина/гидроксикобаламина быстро демонстрирует эффективность. Традиционные схемы лечения у пациентов с тяжелыми симптомами: в/м или п/к-инъекции 1 мг (1000 мкг) ежедневно 7 дней/через день 2 нед, с последующими инъекциями сначала 1 р/нед 8 нед, а затем - 1 р/мес.
Пациентам с менее выраженными симптомами можно делать инъекцию 1 р/1-2 нед 8 нед с последующим введением 1 р/мес. Гидроксикобаламин удерживается лучше, чем цианокобаламин, и после нагрузки его можно назначать с интервалами 2-4 мес вместо 1 мес. После инъекции 1 мг в организме задерживается около 150 мкг, поэтому необходимо сделать несколько инъекций во время нагрузочной фазы лечения, чтобы добиться восполнения 2-5 мг.
Уровень метилмалоновой кислоты остается повышенным у ~20% пациентов с пернициозной анемией, ежемесячно получающих инъекции цианокобаламина, этот показатель нормализуется в короткие интервалы между инъекциями. Отсутствует какой-либо верхний предел токсичности кобаламина, и пациенты, как правило, сообщают об улучшении самочувствия при введении ЛП каждые 2-3 нед.
{5С} Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии проведение терапии цианокобаламином 100-200 мкг/сут через день; в случае присоединения нарушения функции НС - 400-500 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее - с интервалами между введениями до 5-7 дней.
Длительность терапии цианкоболамином определяется тяжестью В12-дефицитной анемии. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и всех морфологических аномалий эритроцитов курс лечения цианкоболамином продолжается еще 10-14 дней с целью создания «запасов» витамина В12 в печени*.
P.S. * КР «Витамин В12-дефицитная анемия». Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов. Одобрены МЗ РФ, 2021.
Для восполнения запасов можно использовать альтернативные формы кобаламина (метилкобаламин и аденозилкобаламин), но они обладают низкой стабильностью и под воздействием света превращаются в акваформу (гидрокси). Отсутствуют какие-либо преимущества использования этих дорогих альтернатив, поскольку они будут претерпевать те же метаболические преобразования, что и цианокабаламин/гидроксикобаламин.
Небольшая доля (0,5-2%) высокой дозы перорального кобаламина всасывается в результате общей активности в верхних отделах ЖКТ без внутреннего фактора или интактной подвздошной кишки. Результаты РКИ, в рамках которых выполняли сравнение приема парентеральных и высоких пероральных доз (1000-2000 мкг/сут) кобаламина, свидетельствуют об аналогичной клинической коррекции, повышении уровня кобаламина в сыворотке крови и нормализации повышенных уровней метилмалоновой кислоты и гомоцистеина.
Пациентам с тяжелыми нарушениями следует первоначально назначать суточную дозу не <2000 мкг, чтобы всасывание в организме составляло 20-40 мкг/сут.
В США в продаже доступны безрецептурные таблетки с высокой дозировкой кобаламина (от 500 мкг до 2,5 мг). Ошибка лечащего врача - одна из основных причин прекращения лечения пернициозной анемии. Если пациентам отказано в медицинском наблюдении по поводу дефицита кобаламина, необходимо обучить их начать самостоятельное лечение посредством приема внутрь таблеток с высокой дозой кобаламина.
ЛП с высокой дозой кобаламина могут быть менее доступны в других частях мира. Существуют также ЛП, предназначенные для интраназального/сублингвального применения, эффективность которых у пациентов с истинной пернициозной анемией менее изучена. Пациенты и поставщики медуслуг могут иметь предпочтения относительно стоимости, удобства, соблюдения пациентом режима лечения и его комфорта при инъекционной/пероральной терапии.
б) Лечение дефицита кобаламина при его недостаточном поступлении с пищей. Пациентам с недостаточным поступлением кобаламина с пищей следует назначать прием высоких доз кобаламина внутрь/парентерально для восполнения его запасов в тканях (2-5 мг). Назначение кобаламина крайне важно для женщин, соблюдающих вегетарианскую диету и планирующих беременность, особенно в странах с высокой распространенностью дефицита кобаламина.
В случае беременных женщин количество кобаламина в витаминах для них будет недостаточно для быстрого восполнения запасов. Опосредованная внутренним фактором абсорбция ограничена 2-5 мкг/сут, поэтому для восполнения 1-2 мг необходим срок не менее продолжительный, чем вся беременность, в силу чего ребенок может родиться с нарушениями. Также необходимо обеспечить восполнение запасов кобаламина до нормальных уровней у кормящих женщин, поскольку в противном случае при приеме невысоких доз в ее грудном молоке будет недостаток кобаламина.
Вегетарианцы с нормальных уровнем кобаламина в организме могут принимать добавки с меньшей дозировкой данного вещества, например поливитамины (3-9 мкг/сут).
У людей, не потребляющих в пищу продукты животного происхождения, часто также наблюдается дефицит железа и многих других витаминов. Существует множество публикаций относительно методов улучшения роста и развития детей в странах с ограниченными ресурсами с использованием комбинаций белка, железа, фолиевой кислоты, кобаламина и других питательных веществ.
в) Рекомендации по лечению пожилых людей. С возрастом увеличивается частота возникновения как истинной злокачественной анемии, так и атрофического гастрита. По мере увеличения возраста пациентов им чаще назначают метформин и ЛП, подавляющие секрецию соляной кислоты, что усугубляет потенциальную мальабсорбцию кобаламина. Согласно исследованиям с участием пожилых людей, в данной популяции пациентов (до 40%) крайне распространен повышенный уровень метилмалоновой кислоты, который корректируется в рамках лечения кобаламином.
Теоретически назначение меньших доз кобаламина должно демонстрировать эффективность у пациентов с остаточным внутренним фактором, однако исследования с участием пожилых людей показали, что для коррекции уровня кобаламина у большинства пациентов с повышенным содержанием метилмалоновой кислоты необходим прием первого в суточной дозе не <500 мкг. Согласно методическим рекомендациям Совета по пищевым продуктам и питанию пожилым людям следует на ежедневной основе принимать кобаламин, однако отсутствуют какие-либо рекомендации относительно суточной дозы.
В целом целесообразно рекомендовать дополнительный прием суточной дозы кобаламина 1000 мкг людям с риском его мальабсорбции. Результаты многих клинических исследований по восстановлению уровней кобаламина и фолиевой кислоты в организме в целях коррекции заболеваний старения, таких как когнитивные нарушения/ остеопороз, свидетельствуют об отсутствии какой-либо эффективности. Возможное исключение - исследование, посвященное приему кобаламина в целях улучшения нервной проводимости у пожилых людей.
г) Лечение дефицита фолиевой кислоты. Поскольку дефицит кобаламина/фолиевой кислоты является причиной развития мегалобластной анемии и повышения уровня гомоцистеина, важно определить, дефицит какого витамина имеется у пациента, или лечить потенциальный дефицит обоих. Повышенный уровень метилмалоновой кислоты в сыворотке крови является однозначным показателем дефицита кобаламина (табл. 3).
Это соображение особенно важно в странах с практикой обогащения продуктов питания фолиевой кислотой, где почти во всех случаях повышенный уровень гомоцистеина является результатом дефицита кобаламина, а не фолиевой кислоты. Фармакологические дозы фолиевой кислоты (1 мг/сут) могут частично скорректировать мегалобластную анемию у пациентов с анемией, вызванной дефицитом кобаламина, которую называют «маскировкой пернициозной анемии».
К сожалению, если у пациента имеются неврологические очаговые поражения, они будут продолжать прогрессировать и могут стать необратимыми, если пациента с дефицитом кобаламина лечить только фолиевой кислотой. В США концентрация фолиевой кислоты в безрецептурных ЛП >800 мкг, чтобы предотвратить пагубное влияние при их непреднамеренном приеме пациентами с пернициозной анемией. Рецептурные суточные дозы фолиевой кислоты 1-5 мг являются приемлемым методом лечения.
Пациенты, страдающие хроническим алкоголизмом, мальабсорбцией кишечника, гемолитической анемией и другой неизвестной патологией, должны получать заместительную терапию в течение продолжительного срока. Целесообразно также назначить прием фолиевой кислоты 1 мг/сут пациентам, принимающим метотрексат при ревматологическом заболевании, и пациентам, принимающим никотиновую кислоту (Ниацин)/леводопу, для предотвращения гипергомоцистеинемии.
Предварительное лечение фолиевой кислотой и кобаламином практикуется при назначении многоцелевых антифолатных ЛП для ХТ. Отсутствуют какие-либо преимущества лечения метилтетрагидрофолатом в сравнении с терапией фолиевой кислотой.
д) Лечение гипергомоцистеинемии. Гипергомоцистеинемия тяжелой степени (гомоцистеин >50 мкмоль/л) - это протромботическое состояние, вызванное классической гомоцистинурией, другими врожденными нарушениями метаболизма и дефицитом витаминов. Имеется множество сообщений о клинических случаях тромбоза как основной жалобы при пернициозной анемии.
Связь гипергомоцистеинемии с сосудистыми заболеваниями и тромбозами стала причиной множества крупных исследований терапии фолиевой кислотой/комбинацией витаминов В (высокие дозы кобаламина, витамин В6 + фолиевая кислота) при сосудистых заболеваниях. В целом исследования продемонстрировали отсутствие какой-либо эффективности данных методов терапии или наличие вреда для пациентов, за исключением снижения частоты инсультов.
Результаты РКИ антигипертензивных ЛП с приемом фолиевой кислоты или без него (800 мкг/сут), проведенного в Китае, свидетельствуют о HR 0,79 для снижения риска инсульта. Результаты исследования лечением (высокие дозы кобаламина + фолиевая кислота + витамин В6) с участием солдат высокогорной местности в Индии продемонстрировали снижение количества тромботических событий на 53%. Благоприятные эффекты лечения фолиевой кислотой/комбинацией витаминов группы В легче доказать в группах населения, где отсутствует практика обогащения продуктов питания фолиевой кислотой.
Результаты исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью, особенно находящихся на диализе, свидетельствуют об отсутствии эффективности в отношении снижения уровня гомоцистеина, а также указывают на наличие возможного вреда при диабетической нефропатии (поражении почек вследствие СД).
Необходимо выполнять тщательное обследование каждого пациента с критической гипергомоцистеинемией (>100 мкмоль/л) посредством выполнения анализа на метилмалоновую кислоту и метионин, и фиксировать ответ пациента на заместительную терапию. У пациентов с более легкими типами классической гомоцистинурии, демонстрирующих ответ на пиридоксин, во взрослом возрасте может возникать тромботическое заболевание, но не мегалобластная анемия. Необходимо направлять в метаболический центр всех пациентов, которые продемонстрировали отсутствие ответа на лечение гипергомоцистеинемии.
е) Профилактика. Тяжелые последствия дефицита кобаламина можно предотвратить, выполняя обследования пациентов из группы высокого риска. К ним относятся пациенты с аутоиммунным заболеванием ЩЖ, витилиго, хирургическим вмешательством на ЖКТ в анамнезе, семейным анамнезом пернициозной анемии и аутоиммунитета.
Проблем в случае детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании при дефиците кобаламина у матери, можно полностью избежать, если уделить надлежащее внимание статусу кобаламина у женщин, подверженных риску его дефицита, перед беременностью: болезнь Грейвса, другие аутоиммунные заболевания ЩЖ, витилиго, бариатрическое или другое хирургическое вмешательство на ЖКТ, ВЗК, отсутствие в пище продуктов животного происхождения.
До беременности необходимо убедиться, что у женщин, ограничивающих потребление продуктов животного происхождения, а также иммигрировавших из стран с известным дефицитом кобаламина, нормальный уровень кобаламина в организме. Программы скрининга новорожденных с использованием тандемной масс-спектрометрии показали, что количество младенцев с недостаточным поступлением кобаламина с пищей аналогично количеству новорожденных с врожденными нарушениями метаболизма кобаламина.
Возможно, что своевременное лечение этих младенцев позволит предотвратить наихудшие из нарушений роста и нервного развития, которые проявляются у них в более позднем возрасте.
Широко распространенный дефицит кобаламина и других питательных микроэлементов в бедных ресурсами регионах мира, а также среди населения, не употребляющего в пищу продукты животного происхождения, представляет собой достаточно сложную проблему. Увеличение потребления мяса, молочных продуктов и других продуктов животного происхождения является дорогостоящим подходом в отношении людей, употребляющих в пищу в основном белки растительного происхождения.
Некоторые ферментированные растительные продукты, например энсета, темпе и производные водорослей, действительно содержат кобаламин, однако его концентрации в данных продуктах достаточно разнообразны. Были выполнены исследования таких инновационных подходов, как обогащение кобаламином зубной пасты, и их потенциальная польза была доказана.
- Профилактика дефицита фолиевой кислоты. Практика обогащения продуктов питания фолиевой кислотой существует во многих странах мира. Кроме того, были разработаны программы повышения статуса фолиевой кислоты у женщин с целью предотвращения дефектов нервной трубки. Частота дефектов нервной трубки уменьшилась на 25-50% в зависимости от ранее существовавшего статуса фолиевой кислоты в каждой отдельной популяции. Несмотря на обогащение продуктов питания фолиевой кислотой, женщинам детородного возраста в США рекомендовано принимать добавки фолиевой кислоты 400 мкг/сут.
Женщинам в периоды перед зачатием, во время беременности и кормления грудью рекомендован прием витаминов с более высоким содержанием фолиевой кислоты — 1 мг/сут. Дополнительный суточный прием фолиевой кислоты 1 мг следует назначать пациентам с ВЗК, целиакией, принимающим метотрексат и противосудорожные ЛП предыдущего поколения, а также пациентам с хронической гемолитической анемией. Дефицит фолиевой кислоты можно скорректировать путем добавления в рацион зеленых листовых овощей, бобовых, фруктов и мясных субпродуктов.
ж) Прогноз:
1. Мегалобластная анемия. При отсутствии сопутствующих заболеваний мегалобластная анемия, возникшая в результате дефицита кобаламина/фолиевой кислоты, должна полностью корректироваться при приеме соответствующих витаминов. Количество ретикулоцитов увеличивается в течение 5 дней, а уровень Hb нормализуется через 1-2 мес. У некоторых пациентов на заместительной терапии может еженедельно продуцироваться до единицы крови. Тромбоцитопения и лейкопения также проходят в первые 2 нед.
Дефицит железа проявляется в замедлении роста Hb, снижении среднего объема эритроцита до микроцитарного диапазона, а также снижении уровней насыщения сывороточного ферритина и железа. У пожилых людей может наблюдаться анемия при ХБП на фоне дефицита кобаламина.
При необходимости ее лечение можно осуществлять с помощью эритропоэз-стимулирующих ЛП. Пациентам с кишечными заболеваниями может потребоваться комбинированное лечение [кобаламин + фолиевая кислота].
При отсутствии ответа на лечение витаминами, вероятнее всего, был неверно поставлен диагноз из-за ложноположительно низкого уровня витамина. Дефицит кобаламина может сопровождаться миелодиспластическим синдромом/другим заболеванием костного мозга. У больных алкоголизмом с дефицитом фолиевой кислоты часто природа анемии многофакторна, необходимо воздержание от потребления алкоголя в течение длительного времени с лечением фолиевой кислотой, особенно если костный мозг содержит сидеробласты.
У пациентов с неполноценным питанием коррекция глоссита и других мегалобластных аномалий в ЖКТ может проявляться в виде прибавки МТ.
Рецидивирующий макроцитоз/анемия при надлежащем восстановлении статуса кобаламина может указывать на ассоциированное аутоиммунное заболевание, в частности заболевание ЩЖ или аутоиммунную гемолитическую анемию. Рецидивирующий дефицит железа в результате мальабсорбции по причине ахлоргидрии может быть постоянной проблемой, особенно актуальной для пациентов после бариатрического хирургического вмешательства.
2. Дефицит кобаламина в центральной нервной системе. Демиелинизирующие заболевания ЦНС не всегда обратимы при лечении кобаламином. Продолжительность и тяжесть симптомов до лечения обратно пропорциональны степени коррекции нарушений. Парестезии и поведенческие изменения корректируются быстрее всех и, как правило, практически полностью. Поражения спинного мозга, которые переросли в серьезную потерю чувствительности и двигательную слабость, обычно не удается полностью скорректировать. У младенцев с дефицитом кобаламина часто наблюдаются остаточные нарушения и необратимая потеря работоспособности.
В редком случае у пациента в первые несколько дней после начала заместительной терапии кобаламином могут развиться парестезии, которые исчезнут при дальнейшем лечении.
Важно отмечать повышенный уровень метилмалоновой кислоты/гомоцистеина у пациента при отсутствии мегалобластной анемии, так как у таких пациентов существует значительная вероятность ложноположительно низкого уровня кобаламина. Отсутствие улучшения/про-грессирования неврологических симптомов и признаков при надлежащей заместительной терапии кобаламином указывает на то, что существует другая причина данных симптомов. Такие заболевания, как стеноз позвоночного канала или рассеянный склероз, не поддаются коррекции при заместительной терапии кобаламином, а задержка постановки диагноза во время неэффективной терапии кобаламином может нанести вред пациенту.
