1. Определение микроцитоза. Наиболее показательный параметр макроцитоза — повышение среднего объема эритроцитов выше ожидаемого значения для каждого отдельного пациента. Клиницисты, которые в рамках диагностики полагаются на регистрируемые лабораторные диапазоны, например 80-100 мкл, могут допускать ошибки, поскольку значение среднего объема эритроцитов зависит от этнической принадлежности и возраста.
Например, в США у 30% людей с африканским происхождением имеется одна удаленная субъединица α-Hb, у них медиана значения среднего объема эритроцитов составляет около 84 фл.
Таким людям потребовалось бы намного больше времени, чтобы уровень среднего объема эритроцитов увеличился до значения >100 фл, нежели человеку с нормальным значением среднего объема эритроцитов на уровне 92 фл. У лиц с признаком β-талассемии, HbЕ и дефицитом железа значение среднего объема эритроцитов также не увеличивается до >100 фл, несмотря на одновременное наличие мегалобластной анемии тяжелой степени.
У людей с сочетанием показателей микроцитарных эритроцитов и мегалобластоза в мазке периферической крови могут наблюдаться овальные макроциты и высокое значение распределения эритроцитов по объему.
Причины макроцитоза представлены в табл. 1. Как уже отмечалось ранее, макроцитоз не является аналогом мегалобластоза: существует много причин, по которым наличие в мазке периферической крови индикаторов макроцитарных эритроцитов не связано с состоянием мегалобластной анемии. Ретикулоциты (недавно высвобожденные эритроциты), возраст которых <24 ч, имеют наибольший размер и уменьшаются через 120 дней нахождения в кровотоке.
Таким образом, ретикулоцитоз будет способствовать увеличению значения среднего объема эритроцитов, во многих случаях до уровня >100 фл. Повышение значения среднего объема эритроцитов может являться первым признаком аутоиммунной гемолитической анемии и часто встречается у пациентов с фрагментарной анемией, СКА и гемолизом на фоне инфекций.
Макроцитоз можно наблюдать у пациентов после спленэктомии или с заболеваниями печени любого типа, особенно на фоне алкоголизма. Портальная гипертензия тяжелой степени вызывает макроцитоз с тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут имитировать мегалобластную анемию, если в рамках диагностики опираться только на результаты микроскопического анализа мазка периферической крови.
Хроническое заболевание легких, особенно с сопутствующей полицитемией, вызванной гипоксией, часто характеризуется макроцитозом. Макроцитоз также вызывают гипотиреоз и гипергликемия тяжелой степени. Первичные нарушения костного мозга (например, апластическая анемия, истинная красноклеточная аплазия, миелодиспластический синдром, идиопатический миелофиброз и множественная миелома) могут вызывать явный макроцитоз с/без сопутствующей цитопении. Холодовые агглютинины и парапротеинемия вызывают слипание эритроцитов, а следовательно, могут образовываться «монетные столбики», которые могут способствовать ложному завышению значения среднего объема эритроцитов.
Макроцитоз также могут вызвать ЛП, оказывающие влияние на синтез ДНК, например, ЛП при APT, ЛП для ХТ и антифолаты.
2. Патологические нарушения при мегалобластной анемии. Примеры мазков периферической крови, аспирата костного мозга и биопсии при мегалобластной анемии продемонстрированы на рис. 1. Отличительной чертой патологии костного мозга при мегалобластной анемии является то, что эритроциты имеют крупный размер («мегало»), а их ядра еще не созрели («бластные»). Таким образом, в мазке периферической крови наблюдаются овальные макроциты, а иногда даже ядросодержащие мегалобластные эритроциты. Другие эритроциты деформированы и фрагментированы и могут быть ошибочно приняты за шистоциты, которые являются характерной чертой фрагментарной анемии.
Рисунок 1. Микрофотографии мазка периферической крови, аспирата и биоптата костного мозга. А. В мазке периферической крови пациента с тяжелым дефицитом кобаламина и признаком талассемии наблюдается наличие овальных макроцитов и фрагментированных эритроцитов, за счет чего имеет место широкий диапазон размеров и формы эритроцитов. B. Гиперсегментированный нейтрофил. C. В аспирате костного мозга наблюдается группа мегалобластных предшественников эритроцитов с открытым рисунком хроматина в форме «кружева». Также наблюдается дисплазия эритроцитов и гигантские метамиелоциты. D. В биопсии костного мозга наблюдается гиперклеточность с преобладанием крупных эритробластов и множеством митотических фигур, которые можно потенциально ошибочно трактовать в качестве показателей острого лейкоза. Гиперплазия эритроцитов в костном мозге пациента с мегалобластной анемией обусловлена «неэффективным эритропоэзом»
По мере увеличения степени тяжести анемии до тяжелой в мазке периферической крови могут наблюдаться тромбоцитопения и лейкопения. Также в нем могут наблюдаться гиперсегментированные гранулоциты. Наличие одного 6-дольчатого/пяти 5-дольчатых гранулоцитов на 100 клеток считается отклонением от нормы. Некоторые эритроциты могут иметь базофильную зернистость. Согласно опубликованным отчетам о клинических случаях, мазок крови с овальными макроцитами и фрагментированными эритроцитами с тромбоцитопенией, полученный у пациента с мегалобластной анемией, часто ошибочно интерпретируют как показатель микроангиопатической гемолитической анемии, например, при тромботической тромбоцитопении.
Ретикулоцитопения при мегалобластных анемиях является отличительной чертой этих микроангиопатических эритроцитов в мазке периферической крови, позволяя их дифференцировать с гемолитическими анемиями. Биопсия костного мозга и мазок аспирата будут в этом случае гиперклеточными с уменьшенным миелоидно-эритроидного соотношения. Наблюдается задержка созревания эритробластов, что может навести неопытного специалиста на диагноз острого лейкоза, поскольку они представляют собой крупные клетки с открытым хроматином и синей цитоплазмой. Нормальный процесс сокращения и конденсации ядра во время эритропоэза нарушается, в результате рисунок хроматина в ядре остается открытым и похожим на кружево («мегалобластным»).
Несмотря на задержку созревания ядра, цитоплазматическое созревание (например, гемоглобинизация цитоплазмы) проходит без нарушений, приводя к морфологическому явлению «диссоциация в созревании ядра и цитоплазмы». Эти предшественники эритроцитов обладают плохой выживаемостью в костном мозге и патологическими аномалиями, указывающими на клеточную дисплазию с ядерными фрагментами в эритроцитах. Клеточный апоптоз вызывает внутрикостномозговой гемолиз/«неэффективный эритропоэз». Созревание предшественников лейкоцитов задерживается, образуя гигантские метамиелоциты и палочкоядерные формы. Результаты проточной цитометрии костного мозга свидетельствуют о сдвиге влево в эритробластах и предшественниках лейкоцитов, что снова может навести неосторожного специалиста на мысль об остром лейкозе.
Цитогенетические исследования могут показать наличие фрагментации хромосом, а в некоторых случаях даже клональных аномалий, которые можно скорректировать при заместительной терапии витаминами и разрешении мегалобластной анемии.
Результаты лабораторных анализов могут указывать на наличие непрямой гипербилирубинемии и низких показателей гаптоглобина в сыворотке крови, а иногда могут наблюдаться крайне высокие значения ЛДГ вследствие внутрикостномозгового гемолиза. Неосторожный врач может трактовать наличие маркеров гемолиза и фрагментированных эритроцитов в мазке периферической крови с нормальным, а не низким количеством ретикулоцитов, в качестве показателя гемолитической анемии, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в литературе.
Ситуация осложняется еще больше сообщениями о ранее недиагностированных дефектах метаболизма кобаламина, таких как мутация кобаламина С, проявляющаяся в виде ГУС.
Другие ткани с быстрым клеточным обновлением также могут стать мегалобластными, что особенно часто наблюдается в ЖКТ, что иногда вызывает мальабсорбцию. Отмечается, что клетки шейки матки также могут быть мегалобластными с признаками дисплазии. Нарушение сперматогенеза может стать причиной бесплодия. У пациента могут возникнуть атрофия и глоссит. У некоторых людей могут наблюдаться участки гиперпигментации кожи.
2.1 Неврологические нарушения, обусловленные дефицитом кобаламина. Кобаламин необходим для развития, начальной миелинизации, поддержания функции спинного мозга и ГМ. Схематическое представление демиелинизации ГМ и спинного мозга изображено на рис. 2. У детей с дефицитом кобаламина может наблюдаться задержка/нару-шение нормальной миелинизации в 1-й год жизни. Демиелинизирующее очаговое поражение, часто называемое «подострой комбинированной дегенерацией», начинается с симптомов симметричной парестезии, обычно в нижних конечностях, иногда сначала в верхних конечностях. Имеет место раннее ухудшение проприоцепции, заканчивающееся потерей вибрационной чувствительности и ощущения положения тела в пространстве, проявляющимися в виде атаксической походки. Другие общие признаки и симптомы продемонстрированы на рис. 2.
Рисунок 2. Множество симптомов и признаков дефицита кобаламина со стороны нервной системы. Они варьируют от парестезий без объективных признаков до тяжелой потери двигательной функции, даже квадриплегии. Губчатая дегенерация, показанная на поперечном сечении спинного мозга, может наблюдаться в виде увеличения интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях магнитно-резонансной томографии. Она часто описывается как перевернутая «V»
По мере увеличения тяжести спинального поражения развивается слабость со спастичностью и гиперрефлексией, и в конечном итоге у пациентов может развиться сегментарно-диссоциированное расстройство чувствительности и даже параплегия. Иногда у пациентов наблюдается изменение психического статуса, которое особенно часто проявляется в виде раздражительности, бреда, паранойи, лабильности, даже мании, что в прошлом носило название «мегалобластного безумия». У детей могут наблюдаться уникальные нарушения, включающие гипотонию, раздражительность, вялость, задержку в развитии и иногда двигательные расстройства.
Несмотря на то что изучены все изменения липидов, факторов роста, цитокинов и статуса метилирования белков, основные биохимические нарушения, вызывающие неврологическое заболевание, до сих пор неизвестны. Существует сильная обратная связь между степенью тяжести неврологических и гематологических нарушений, которую выявляют у большого количества пациентов с пернициозной анемией и которая подтверждается соответствующими публикациями в литературных источниках в течение не <100 лет. Таким образом, анемия может (но не обязательно) выступать в качестве диагностического признака дефицита кобаламина только у пациентов с сопутствующим неврологическим расстройством.
На рис. 3 показано, что у пациентов с нормальным уровнем Hb и наличием неврологических расстройств метаболические нарушения аналогичны тем, которые выявляются у пациентов с анемией. Существует также обратная зависимость между продолжительностью неврологических нарушений до постановки диагноза и эффективностью их коррекции после надлежащей заместительной терапии кобаламином, поэтому ранняя диагностика играет крайне важную роль. Дальнейшее обсуждение неврологических нарушений при мегалобластной анемии и алкоголизме см. в отдщельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Рисунок 3. График зависимости содержания метилмалоновой кислоты в сыворотке крови от сывороточного гомоцистеина у пациентов с клинически установленным и задокументированным дефицитом кобаламина. Незакрашенными кружками отмечены пациенты с Ht>38%. Пунктирными линиями отмечены значения метилмалоновой кислоты 376 нмоль/л и гомоцистеина 21,3 мкмоль/л
б) Диагностика:
1. Биохимические анализы крови на содержание кобаламина и фолиевой кислоты. Измерение уровня кобаламина/фолиевой кислоты в сыворотке крови является традиционным методом скрининга, проверенным на практике. Сегодня оригинальные тесты заменили автоматизированными анализами уровней кобаламина, выполняемыми на приборах с платформами для нескольких аналитов. Эти методы основаны на применении очищенного внутреннего фактора в качестве связующего вещества кобаламина, часто с использованием иммунохемилюминесцентного анализа. Сообщается, что денатурация АТл к внутреннему фактору, присутствующих в образцах пациентов с пернициозной анемией, может быть неполной, следовательно, возможно получение ложных данных о нормальных или даже высоких уровнях кобаламина.
В целом значения по результатам данных автоматизированных методов выше, нежели значения, получаемые по результатам ранее выполняемых анализов, что затрудняет сравнение референсных диапазонов. Чрезвычайно низкие значения кобаламина в сыворотке крови (<70 пг/мл) обычно отражают дефицит с наличием клинических отклонений, который корректируется при лечении, но такие пациенты встречаются редко. Существует достаточно большой диапазон значений кобаламина в сыворотке крови (100-300 пг/мл), не поддающихся однозначной трактовке, при которых необходимо дальнейшее тестирование с метаболитами, чтобы различить ложноположительные низкие с истинно положительными низкими/низко-нормальными значениями.
Низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови (<3 нг/мл) обладает клинической значимостью в странах с принятой практикой обогащения продуктов питания фолиевой кислотой, например в США. Однако большинство ОЗ увеличило нижний предел референсного диапазона до 5-6 нг/мл, который перекрывается медианой в популяциях стран с отсутствием практики обогащения продуктов питания фолиевой кислотой. Уровень фолиевой кислоты в эритроцитах является хорошим маркером продолжительного статуса фолиевой кислоты, однако методология измерения фолиевой кислоты в присутствии матрицы эритроцитарных белков обладает плохой воспроизводимостью, и анализ нельзя рекомендовать в качестве рутинного клинического использования вне научных исследований.
В Европе и Канаде доступен новый метод анализа уровня кобаламина, связанного с транскобаламином, или холотранскобаламина («активного В12»), но он еще не одобрен FDA в США. АТл к внутреннему фактору, присутствующие у пациентов с пернициозной анемией, не влияют на результаты этого анализа. Был описан полиморфизм в гене транскобаламина, который препятствует измерению этим методом. Холотранскобаламин увеличивается после приема внутрь большого количества кобаламина, в силу чего ведется его доработка в качестве теста на абсорбцию кобаламина.
3. Маркеры дефицита: метилмалоновая кислота и гомоцистеин:
3.1 Метилмалоновая кислота. Избыток метилмалоновой кислоты возникает при блокировке L-метилмалонил-КоА-мутазы в результате дефицита кобаламина. Таким образом, доказано, что повышенная концентрация метилмалоновой кислоты в сыворотке крови/моче представляет собой крайне чувствительный показатель статуса кобаламина. На рис. 3 представлен график зависимости метилмалоновой кислоты в сыворотке крови от гомоцистеина у 500 пациентов с клинически установленным дефицитом кобаламина. У пациентов была мегалобластная анемия (отмечены закрашенными кружками), которая в большинстве случаев отвечала на лечение кобаламином, или неврологический синдром, соответствующий дефициту кобаламина.
Незакрашенными кружками отмечены пациенты, значения Ht у которых были >38%.
Значения метилмалоновой кислоты и гомоцистеина не зависели от наличия у пациента анемии/неврологических нарушений. Значение метилмалоновой кислоты у 90% данных пациентов с подтвержденным клиническим диагнозом были >1000 нмоль/л. На протяжении 30 лет результаты исследований свидетельствуют о том, что пациенты с низкими значениями кобаламина, но с нормальными значениями метилмалоновой кислоты в сыворотке крови не реагировали на лечение и имели ложноположительно низкий уровень кобаламина.
Уровень метилмалоновой кислоты является первым тестом, результаты которого становятся аномальными у пациентов с доказанной пернициозной анемией, не получающих лечение на регулярной основе.
Уровень метилмалоновой кислоты начинает снижаться непосредственно после начала лечения, достигая нормальных значений в течение нескольких дней/недель. Таким образом, перед началом лечения необходимо выполнить анализ на метилмалоновую кислоту. Одна из распространенных клинических ошибок — начало лечения пациента, который, вероятно, имеет ложноположительно низкий уровень кобаламина, и выполнение анализа на метилмалоновую кислоту лишь в случае отсутствия ответа на лечение в отношении анемии/клинических симптомов. После лечения уровень метилмалоновой кислоты в сыворотке крови нормализуются, достигая высокого нормального уровня у пожилых пациентов (<400 нмоль/л) и других пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести.
Уровень метилмалоновой кислоты становится выше референсного диапазона при почечной недостаточности, но обычно не >1000 нмоль/л даже у пациентов, находящихся на диализе. Некоторые коммерческие исследовательские лаборатории выполняют измерения соответствующего метаболита, 2-метилцитриновой кислоты, с помощью метилмалоновой кислоты, и если значение первой превышает текущий уровень содержания метилмалоновой кислоты, то это свидетельствует о почечной недостаточности, а не о дефиците витаминов. Метилмалоновая кислота является продуктом метаболизма пропионовой кислоты. Таким образом, чрезмерное развитие микрофлоры кишечника может являться причиной более высоких значений данного параметра, который иногда корректируется при назначении АБ.
Полиморфизм в 3-гидроксиизобутирил-КоА-гидролазе, ферменте катаболизма валина, может вызвать небольшое увеличение метилмалоновой кислоты. У пациентов с серьезными врожденными нарушениями метаболизма кобаламина редко удается нормализовать уровни метилмалоновой кислоты, даже при очень интенсивном лечении парентеральными ЛП. Такие пациенты могут обратиться в обычные клиники для взрослых, их следует направить в центр лечения метаболических нарушений.
3.2 Гомоцистеин. Уровни гомоцистеина повышаются при дефиците кобаламина/фолиевой кислоты, которые нарушают активность метионинсинтазы, и на них нельзя полагаться в рамках ДД дефицита кобаламина с дефицитом фолиевой кислоты. Если пациенту с повышенным уровнем гомоцистеина в сыворотке крови назначали прием неправильного витамина, уровни гомоцистеина в крови у данного пациента не снижались. Как видно на рис. 3, очень редко уровень гомоцистеина находится в нормальном диапазоне, <20 мкмоль/л.
Гомоцистеин в сыворотке крови повышен у 95% пациентов с клинически доказанным дефицитом фолиевой кислоты. Повышенный уровень гомоцистеина очень быстро реагирует на лечение правильным витамином, часто в течение нескольких часов. Таким образом, как и в случае с метилмалоновой кислотой, перед любым лечением необходимо выполнить анализ данного параметра. Даже полноценная больничная еда может скорректировать повышенный уровень гомоцистеина. Добавление витаминов во в/в-инфузию пациентам с подозрением на алкоголизм в ОНМП позволит скорректировать уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови, и, если не выполнить немедленное определение гомоцистеина, его значение снизится, но у пациента все еще будет мегалобластная анемия неясной этиологии.
Существует сильная взаимосвязь между потреблением фолиевой кислоты и значениями гомоцистеина в популяциях, которые получают достаточные уровни кобаламина с пищей. Уровни гомоцистеина в сыворотке крови у населения США упали на несколько мкмоль/л после внедрения практики обогащения продуктов питания фолиевой кислотой. При почечной недостаточности увеличивается уровень гомоцистеина, однако механизм данного эффекта остается неизвестным, поскольку гомоцистеин не зависит от клиренса мочи, несмотря на то что почки богаты ферментами, метаболизирующими гомоцистеин. Уровень гомоцистеина может повышаться при гипотиреозе, тяжелой недостаточности пиридоксина, а также при приеме антифолатов.
4. Диагностика пернициозной анемии. Пернициозная анемия — это заболевание желудка, вызванное недостаточностью секреции внутреннего фактора и выработки к нему АТл. У 50-70% пациентов с пернициозной анемией выявляют блокирующие АТл к внутреннему фактору. Гораздо чаще у пациентов выявляют наличие АТл к париетальным клеткам (в 90% случаев), но они являются менее специфичными, так как их также можно обнаружить при других аутоиммунных заболеваниях и формах гастрита. В редком случае выполняют анализ на выявление ахлоргидрии, не реагирующей на введение гистамина, однако она крайне специфична в отношении пернициозной анемии.
При пернициозной анемии не происходит повреждения антрального отдела желудка, в силу чего продуцирующие гастрин клетки могут гиперплазироваться. Повышенный уровень гастрина в сыворотке крови натощак является показателем пернициозной анемии. Еще одним маркером со стороны слизистой оболочки желудка является пепсиноген-1, уровень которого при пернициозной анемии будет снижен. Однако установлено, что на эти маркеры влияет использование ИПП. Прежде чем выполнять анализ на АТл к внутреннему фактору, необходимо убедиться, что прошло не <1 нед после инъекции кобаламина. Во многих случаях ложноположительный результат анализа на АТл к внутреннему фактору являлся результатом забора крови для проведения анализа после введения инъекции.
Эндоскопия с биопсией слизистой желудка — лучший метод диагностики атрофического гастрита, и некоторые эксперты рекомендуют пациентам с пернициозной анемией пройти хотя бы одну скрининговую эндоскопию, поскольку они подвержены большему риску появления карциноидных опухолей и аденокарциномы желудка. Такой подход обязателен в случае пациентов с симптомами, характерными для наличия новообразований желудка или сопутствующего дефицита железа.
На сегодняшний день больше не выполняют тест на всасывание кобаламина с радиоактивной меткой, известный как тест Шиллинга. В настоящее время ведутся исследования теста, основанного на увеличении значений холотранскобаламина после приема внутрь 3 доз немеченого кобаламина, который может оказаться хорошей альтернативой.
5. Мальабсорбция фолиевой кислоты. Отсутствуют какие-либо специфические тесты на мальабсорбцию фолиевой кислоты. Мальабсорбция фолиевой кислоты может развиваться в результате наличия заболеваний верхнего отдела тонкого кишечника (например, целиакия, тропическая спру и болезнь Крона). В отличие от дефицита кобаламина, который, как правило, является результатом пернициозной анемии, дефицит фолиевой кислоты часто сопровождается дефицитом железа и множества других питательных веществ.
6. Чувствительность и специфичность биохимических маркеров при дефиците кобаламина и фолиевой кислоты. Существует множество публикаций, посвященных исследованию того, какой биохимический маркер или их комбинация являются наиболее чувствительными/специфичными в рамках диагностики дефицита кобаламина. Однако следует помнить о том, что клиническая предсказуемость результата теста может влиять на результаты оценки чувствительности и специфичности.
Первоначальные исследования информативности биомаркеров метилмалоновой кислоты и гомоцистеина были проведены с участием пациентов с доказанным клиническим дефицитом, определяемым на основании коррекции макроцитоза, анемии и неврологических заболеваний. Повышенный уровень метилмалоновой кислоты часто используется в качестве «золотого стандарта» для тестирования различных точек отсечки в рамках анализов при низком содержании кобаламина/холотранскобаламина в сыворотке крови, но в рамках большинства исследований не выполняли обследование когорты пациентов с клинически подтвержденным дефицитом витаминов. Например, в рамках проекта «Национальное обследование состояния здоровья и питания» (NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey) только у 2,5% пациентов выявили повышенный уровень метилмалоновой кислоты (>366 нмоль/л) в группе с низким содержанием кобаламина (<179 пг/мл) в неселективной популяции пациентов.
В рамках других исследований выявление повышенного содержания метилмалоновой кислоты или клинического ответа в зависимости от порогового значения кобаламина в сыворотке крови и исследуемой группы пациентов специфичность составляла 25-60%. При измерении уровня кобаламина по причине наличия у пациентов общих жалоб на повышенную утомляемость и неспецифические неврологические/психические симптомы большинство значений <200 пг/мл будут ложноположительными. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что анализ на холотранскобаламин обладает несколько большей специфичностью в рамках обнаружения повышенного содержания метилмалоновой кислоты. Однако недавнее исследование показало, что среди проб с уровнем холотранскобаламина в диапазоне 20-30 и 40-50 пмоль/л почти одинаковая доля проб имела уровень метилмалоновой кислоты >1000 нмоль/л, а в целом около 70% образцов в неопределяемом диапазоне содержали нормальный уровень метилмалоновой кислоты.
Чувствительность при низком содержании кобаламина (<200 пг/мл) составляет около 60%. Некоторые авторы рекомендуют увеличить порог дефицита, однако это еще больше снизит специфичность. Кроме того, современные автоматизированные лабораторные анализы необходимо протестировать на пациентах с подтвержденным клиническим дефицитом. Чувствительность уровня метилмалоновой кислоты в сыворотке крови >400 нмоль/л составляет около 98% при наличии клинического дефицита, но специфичность относительно клинических отклонений намного ниже, поскольку содержание метилмалоновой кислоты в сыворотке крови быстро повышается в ответ на истощение запасов кобаламина. Может наблюдаться незначительное отклонение данного значения от нормы у пациентов с другими причинами анемии/неврологическими синдромами, что часто наблюдается у пожилых людей/вегетарианцев.
У пациентов с умеренным повышением уровня метилмалоновой кислоты (<700 нмоль/л) могут отсутствовать какие-либо клинические синдромы, обусловленные дефицитом кобаламина. Возможно, целесообразно лечить всех пациентов с легкой недостаточностью, продолжая оценку и лечение в соответствии с другими диагнозами, например анемия при ХБП/миелодиспластический синдром.
Повышенный уровень гомоцистеина (>21 мкмоль/л) продемонстрировал 96% чувствительность к мегалобластной анемии с дефицитом фолиевой кислоты. Однако уровень гомоцистеина не позволяет отличить дефицит кобаламина от дефицита фолиевой кислоты, кроме того, он также повышается при почечной недостаточности. Результаты многих исследований с участием больных алкоголизмом свидетельствуют о том, что могут наблюдаться повышенный уровень гомоцистеина и умеренный макроцитоз, даже при нормальном уровне фолиевой кислоты в сыворотке крови.
