а) Чувствительность к антибактериальным препаратам. CDC назвали устойчивость N. gonorrhoeae к АБ одной из трех самых серьезных проблем, связанных с лекарственной устойчивостью в США. Гонококки с хромосомными или плазмидными мутациями, которые придают относительную или абсолютную устойчивость к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам, распространены во всем мире: эти ЛП не подходят для эмпирической терапии. Распространенность плазмид, кодирующих β-лактамазы (пенициллиназы), которые придают абсолютную устойчивость к пенициллину, ампициллину и амоксициллину, колеблется от 10% гонококков в США и Западной Европе до почти 50% в некоторых странах с низким и средним уровнем доходов.
В США 35% гонококковых инфекций у мужчин, практикующих секс с мужчинами, и 20% инфекций у гетеросексуальных пациентов вызваны микроорганизмами, устойчивыми к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам. Резистентные гонококки более распространены в Европе (до 50% в некоторых странах). Гонококки, устойчивые к фторхинолонам, широко распространены во всем мире, поэтому фторхинолоны больше не подходят для рутинного использования, если данные не свидетельствуют о низком уровне устойчивости или изолят, полученный от пациента, не обладает чувствительностью по отношению к перечисленным ЛП по результатам теста на АБ-чувствительность.
С 2014 г. доля изолятов N. gonorrhoeae, для которых требуется повышенная минимальная подавляющая концентрация азитромицина, резко возросла, а в 2016 г. 3,6% изолятов гонококка в США утратили восприимчивость к азитромицину согласно определению, используемому в США (минимальная предельная концентрация >2 мкг/мл), и более 11% оказались резистентными в соответствии с определением, используемым в Соединенном Королевстве (минимальная предельная концентрация >1 мкг/мл). Такое изменение восприимчивости еще не привело к изменениям в рекомендациях по лечению гонококковой инфекции в США или Европе, но вызывает опасения, что макролиды будут неэффективны.
Наибольшую озабоченность, связанную с устойчивостью гонококков, вызывает резистентность к цефалоспоринам расширенного спектра. Считается, что штаммы с относительной устойчивостью к пероральным цефалоспоринам (например, цефиксиму - основному ЛП для лечения гонореи) появились в Японии в 1990-х гг. и в течение первого десятилетия XXI в. стали привычным явлением. Впоследствии описаны клинические случаи инфекции, вызванной устойчивыми к цефтриаксону микроорганизмами, в том числе наблюдение, описывающее группу случаев с высокой устойчивостью к азитромицину и повышенными минимальными подавляющими концентрациями цефтриаксона на Гавайях в 2016 г. По состоянию на 2017 г. N. gonorrhoeae с повышенными минимальными ингибирующими концентрациями цефалоспоринов встречалась редко (<1% случаев).
В приоритете остается постоянный мониторинг устойчивости к цефалоспоринам, и лечение гонореи должно учитывать профилактику развития устойчивости к АБ в популяции. При назначении лечения пациентам с гонореей и другими ИППП практикующие врачи должны быть осведомлены о лекарственной устойчивости в регионе и следить за изменениями в рекомендациях по лечению.
б) Принципы лечения. Из-за необходимости ограничить распространенность гонококковой инфекции лечение назначают на основании клинической картины и эпидемиологического анамнеза до подтверждения диагноза с помощью микробиологических методов. Необходимо лечить всех пациентов, у которых были контакты с людьми с подтвержденной гонококковой инфекцией, всех женщин с ВЗОМТ или слизисто-гнойным цервицитом, всех пациентов мужского пола с клинической картиной уретрита при отсутствии возможности выполнения окраски мазка по Граму. Мужчин с уретритом при отсутствии признаков гонореи при окраске по Граму необходимо лечить в соответствии с рекомендациями по лечению негонококкового уретрита.
Диагностика с помощью МАНК не подразумевает исследование устойчивости к АБ, и даже при положительном посеве на N. gonorrhoeae тестирование на чувствительность проводят редко. Лечение неосложненной гонореи определяется чувствительностью к АБ в региональных или даже национальных масштабах, вне зависимости от чувствительности у отдельных людей. Тестирование на чувствительность следует проводить при лечении гонококкового септического артрита, эндокардита или других серьезных осложнений. Посевы с исследованием чувствительности к АБ необходимо выполнять всякий раз при неэффективности лечения по стандартным схемам.
Двойная терапия неосложненной гонореи цефалоспорином и азитромицином или доксициклином - стандарт. Она рекомендована для возможности одновременного лечения хламидийной инфекции, которая отмечена у 5-10% мужчин, практикующих половые контакты с мужчинами, 15-25% гетеросексуальных мужчин и 35-50% женщин, больных гонореей, в Северной Америке. Согласно некоторым источникам, двойная терапия АБ с разными механизмами действия может снизить развитие устойчивости к противомикробным препаратам у N. gonorrhoeae. Но данная гипотеза не доказана и все чаще подвергается сомнению, поскольку лечение цефтриаксоном и азитромицином может способствовать развитию устойчивости к азитромицину у N. gonorrhoeae и других микроорганизмов, передающихся половым путем (Mycoplasma genitalium).
На 2021 г. CDC продолжает рекомендовать двойное лечение. Во всем мире рекомендации по лечению меняются и дополняются. Британские руководства рекомендуют вводить 1 г цефтриаксона в/м без назначения второго препарата, а в австралийских руководствах рекомендовано введение цефтриаксона 500 мг в/м и прием азитромицина 1 г внутрь.
в) Схемы лечения. Несмотря на опасения, связанные с ростом устойчивости к азитромицину, по состоянию на апрель 2019 г. цефтриаксон 250 мг в/м плюс азитромицин 1 г внутрь остается предпочтительной схемой лечения неосложненной гонореи в США (табл. 1). В РФ используют цефтриаксон 500 мг в/м однократно*.
P.S. * КР РФ «Гонококковая инфекция». Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов», Российское общество акушеров-гинекологов. Одобрены МЗ РФ, 2020.
Данная схема эффективна при лечении гонококкового поражения глотки, когда возбудитель может быть относительно устойчив к пероральному приему ЛП. Схема также предназначена для одновременной терапии хламидийной инфекции. Цефиксим 400 мг внутрь с азитромицином 1 г внутрь - целесообразная комбинация, когда применение цефтриаксона невозможно (например, если пациент отказывается от инъекций) или при ускоренном (без обследования) лечении половых партнеров пациента. В РФ используют цефиксим 400 мг внутрь. Необходимо помнить, что обеспечение лечения всех пациентов и партнеров важнее, чем строгое соблюдение в/м-введения цефтриаксона.
При непереносимости β-лактамов пациенты должны однократно получить азитромицин 2 г перорально в комбинации с гентамицином 240 мг в/м либо гемифлоксацином 320 мг внутрь. В РФ используется спектиномицин 2 г в/м однократно. Золифлодацин ингибирует биосинтез ДНК и эффективен при однократном приеме 2-3 г для лечения неосложненных случаев урогенитальной и ректальной гонореи, но менее эффективен при гонококковом поражении глотки. В настоящее время препарат ожидает одобрения FDA, в РФ не используется. Женщинам с острым течением ВЗОМТ следует назначать АБ, активные в отношении N. gonorrhoeae и С. trachomatis. Роль анаэробных бактерий в развитии ВЗОМТ не изучена, и до конца не ясно, требуется ли лечение анаэробной инфекции. Большинство женщин можно лечить амбулаторно.
Госпитализация рекомендована при возможной хирургической природе симптомов (например, аппендиците), беременности, отсутствии ответа на пероральную терапию в течение 72 ч после ее начала, невозможности перорального приема ЛП или отсутствии возможности придерживаться его, тяжелом состоянии и тубоовариальном абсцессе. Предлагается следующая схема для амбулаторного лечения: цефтриаксон в/м 250 мг плюс доксициклин 100 мг перорально внутрь 2 раза в сутки 14 сут или цефокситин 2 г в/м плюс пробенецид 1 г внутрь однократно и доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки 14 сут. Любую схему можно сочетать с метронидазолом (по 500 мг 2 раза в сутки) в течение 14 сут.
Для госпитализированных пациентов или других людей, которым требуется парентеральная терапия, CDC рекомендуют в/в-введение цефотетана или цефокситина плюс пероральный прием доксициклина или в/в-введение клиндамицина и гентамицина. Также можно применять ампициллин + сульбактам в/в плюс доксициклин внутрь. В РФ используют цефтриаксон 1 г в/м или в/м Q24H 14 сут, или цефотаксим 1 г в/в Q8H 14 сут, или спектиномицин 2 г в/м Q12H 14 сут. Через 24-48 ч после начала парентеральной АБТ при условии исчезновения клинических симптомов заболевания возможно продолжение терапии по схеме: цефиксим по 400 мг внутрь 1 раз в сутки или по 200 мг внутрь 2 раза в сутки с общей продолжительностью терапии 14 сут.
Парентеральное лечение продолжают до тех пор, пока не будет наблюдаться улучшение, после чего переходят на пероральную терапию до конца 14-дневного курса лечения.
Большинству пациентов с диссеминированной гонококковой инфекцией необходимы госпитализация в стационар и лечение цефалоспоринами III поколения в/в (цефтриаксоном, цефотаксимом или цефтизоксимом). При септическом артрите ирригация и дренирование суставов не нужны, хотя повторная аспирация синовиальной жидкости может ускорить клиническое выздоровление. При улучшении парентеральное лечение можно заменить пероральным цефалоспорином (например, цефиксимом, цефподоксимом или фторхинолонами), и курс лечения продлится до 7 сут.
Для лечения гонококкового менингита или эндокардита показаны более длительное парентеральное лечение и более высокие дозы, хотя современные данные относительно схем лечения отсутствуют. Гонококковый эпидидимит, бартолинит и другие местные осложнения следует лечить 7-14 сут ЛП, обладающими активностью в отношении N. gonorrhoeae и С. trachomatis.
Гонококковый конъюнктивит у взрослых можно лечить однократным введением цефтриаксона 1 г в/м (в РФ используется цефтриаксон 500 мг в/м 1 раз в сутки 3 сут). Можно также назначить промывание физиологическим раствором. Все формы осложненной гонококковой инфекции должны быть подтверждены бактериологическим методом с определением чувствительности к АБ, чтобы при необходимости скорректировать эмпирическую схему лечения.
г) Лечение половых партнеров. Отсутствие лечения половых партнеров пациента способствует продолжению распространения гонореи и других ИППП, часто приводит к повторному заражению. При обнаружении у пациента гонореи и хламидийной инфекции лечение следует пройти всем людям, с кем пациент имел половой контакт за последние 2 мес. Если у пациента не было половых контактов в течение предшествующих 2 мес, следует лечить самого последнего партнера. Очень немногие органы здравоохранения (ЗО) США обладают средствами для обеспечения лечением всех половых партнеров пациента, поэтому ответственность за лечение партнеров лежит как на самом пациенте, так и на враче, проводящем диагностику. Половых партнеров пациентов с гонореей желательно обследовать на гонорею, хламидийную инфекцию, сифилис и ВИЧ.
Не следует ждать результатов микробиологического исследования; при первом же визите партнера инфицированного пациента следует назначить лечение.
В большинстве случаев 50% потенциально зараженных половых партнеров остаются без лечения, что создает риск дальнейшей передачи возбудителя и повторного заражения исходного пациента. Пытаясь решить эту проблему, CDC и некоторые государственные учреждения здравоохранения (ЗО) США рекомендуют врачам предлагать гетеросексуальным пациентам с гонореей или хламидийной инфекцией ЛП для передачи их половым партнерам. Эта практика носит название «терапия партнера, доставленная пациентом» (PDPT - patient-delivered partner therapy), иногда ее также называют ускоренной партнерской терапией.
Она одобрена по результатам трех рандомизированных контролируемых исследований, в ходе которых было показано, что лечение половых партнеров без необходимости очного приема снижает риск повторного заражения и увеличивает долю получающих лечение лиц.
PDPT подразумевает однократный прием ЛП (цефиксима в сочетании с азитромицином) при лечении гонореи или только азитромицина для лечения партнеров пациента при наличии у него хламидийной инфекции. В РФ нет отдельной схемы лечения половых партнеров, так как не принято эмпирическое лечение без этиологического подтверждения диагноза. В настоящее время PDPT законна в большинстве штатов США и скоро будет разрешена и в других штатах. Поэтому врачам необходимо предлагать PDPT гетеросексуальным пациентам с гонореей или хламидийной инфекцией. На веб-сайте CDC можно найти актуальную информацию о возможности PDPT на территории США (URL: https://www.cdc.gov/sti/php/ept-legal-status/).
Помимо прямой доставки лекарств пациенту для PDPT, можно выписать рецепт или оставить заявку по телефону в аптеке, с которой ведется сотрудничество. При назначении PDPT следует предоставить письменную информацию о ЛП и профилактике ИППП, а также рекомендации по обращению за МП в дополнение к приему предоставленных препаратов. Примеры форм, которые можно использовать с PDPT, можно найти на сайте CDC: URL: https://www.cdc.gov/sti/
PDPT не рекомендуется мужчинам, имеющим половые контакты с мужчинами, страдающими гонореей или хламидийной инфекцией, из-за потенциально высокой возможности наличия сифилиса и ВИЧ. Проводить обследование и назначать лечение партнеров таких пациентов следует только при очном приеме: им следует предлагать доконтактную профилактику ВИЧ.
д) Дальнейшее наблюдение. Рекомендованные схемы лечения эффективны в 96-100% случаев неосложненной генитальной или ректальной гонореи, вызванной чувствительными штаммами, и в >90% случаев инфекций глотки. Повторное обследование инфицированных пациентов для документального подтверждения эрадикации N. gonorrhoeae (оценка эффективности терапии) не требуется, за исключением беременных женщин, когда приверженность лечению вызывает сомнения или когда применяют нестандартные схемы терапии. Если показано проведение оценки эффективности терапии, посев можно проводить через неделю после завершения лечения. Повторное тестирование МАНК откладывают на 2 нед после лечения, чтобы уменьшить вероятность обнаружения сохраняющейся РНК или ДНК гонококка, несмотря на уничтожение жизнеспособных организмов.
Хотя контроль эффективности лечения не требуется, всем лицам с выявленной гонореей следует пройти повторное обследование через 3-4 мес после лечения. В проспективных исследованиях в 10-20% случаев у мужчин и женщин с гонореей или хламидийной инфекцией, получавших лечение, при повторном обследовании через 3-4 мес тесты оказываются положительными. Вероятность рецидивирующей или резистентной гонококковой инфекции среди гетеросексуальных пар снижается до 70%, если партнеры лечатся с помощью PDPT. Повторное обследование можно проводить с помощью анализа мочи или вагинального мазка МАНК, при этом повторного посещения врача не требуется.
