Campylobacter jejuni является одним из наиболее распространенных возбудителей бактериальной диареи в развитых и развивающихся странах. Более 95% кампилобактерий, выделенных в развитых странах, это С. jejuni или С. coli. Однако другие виды Campylobacter также вызывают заболевания у человека.
а) Этиология. Кампилобактерии — это подвижные изогнутые грам-отрицательные палочки, которые встречаются у домашних и диких животных, особенно у домашней птицы, повсеместно. С. jejuni является микроаэрофильной бактерией, положительной по оксидазе и каталазе и требующей 3-15% кислорода для роста. Она лучше всего культивируется при 42 °C; однако другие виды Campylobacter, которые также могут быть патогенными, лучше всего растут при 37 °C. Для множества видов Campylobacter определены полные геномные последовательности.
б) Эпидемиология. Инфекции, вызванные С. jejuni, распространены среди детей раннего возраста в развивающихся странах, где они входят в тройку основных причин детской диареи наряду с норовирусом и ротавирусом. В развитых странах кампилобактериозы являются одной из наиболее частых причин бактериальной диареи у детей и взрослых.
Заболеваемость С. jejuni в США снизилась на >30% с 21,7:100 000 населения в 1998 г. до 12,7 в 2008 г., но к 2012 г. снова увеличилась до самого высокого уровня с 2000 г. и с тех пор остается стабильной. Действительно, к 2016 г. кампилобактерии стали наиболее частой причиной бактериального гастроэнтерита. Фактический уровень заболеваемости кампилобактериозами, вероятно, намного выше, потому как даже при наличии активных мер эпидемиологического надзора истинные показатели заболеваемости существенно занижены.
Эпидемиологические исследования показали, что >2 млн человек в США заражаются С. jejuni ежегодно. По неясным причинам заболеваемость наиболее высока в западных штатах, таких как Калифорния и Гавайи. В Европе показатели заболеваемости так же высоки. В США, Европе и Австралии заболеваемость инфекциями, вызванными С. jejuni, достигает пика в более теплые месяцы. Такая сезонность нехарактерна для развивающихся стран с тропическим климатом, что, скорее всего, обусловлено отсутствием резких колебаний температуры.
С помощью ПЦР возможно обнаружить бактериальные возбудители у большинства лиц с диареей путешественников. Хотя наиболее часто встречающимся возбудителем в целом остается Е. coli, устойчивые к ципрофлоксацину штаммы Campylobacter часто вызывают диарею путешественников, особенно в Юго-Восточной Азии.
Заболеваемость кампилобактериозами наиболее высока в раннем детстве, что является эпидемиологической особенностью, характерной для многих возбудителей бактериальных заболеваний пищевого происхождения. Однако в США и других промышленно развитых странах заболеваемость также достигает пика в возрасте 20-40 лет. Повозрастная заболеваемость кампилобактериозом в Австралии в динамике недавно показала снижение заболеваемости среди лиц <40 лет в сочетании с одновременным ростом заболеваемости в более старших возрастных группах, особенно в возрасте 70-79 лет.
Заболеваемость выше среди мужчин, гендерное различие наиболее заметно у молодых лиц.
Большинство случаев заражения человека С. jejuni происходит спорадически, и лишь небольшая их часть приходится на вспышки инфекции. Основным источником спорадических инфекций как в развитых, так и в развивающихся странах является употребление в пищу домашней птицы или контакт с ней. К другим способам заражения в развитых странах относят поездки за границу, контакт с домашними и другими животными, употребление загрязненной питьевой воды и непастеризованного молока.
Перекрестное загрязнение на кухне (например, использование одной и той же посуды или разделочных досок для разделывания сырой курицы и нарезки фруктов) привело к тому, что различные продукты питания стали источниками инфекции С. jejuni у человека. В отличие от спорадических инфекций, наиболее частым источником вспышек С. jejuni является непастеризованное молоко. Иногда случаются крупные вспышки заболевания, передающиеся через воду. Передача инфекции С. jejuni от больных людей, занимающихся обработкой пищевых продуктов, происходит крайне редко.
Даже в семьях, где у одного человека есть подтвержденный микробиологически гастроэнтерит, вызванный С. jejuni, заражение других членов семьи нехарактерно.
в) Патофизиология. Человек заражается С. jejuni в результате проглатывания микроорганизма, обычно с пищей или водой. Факторы, которые влияют на то, приводит ли инфицирование Campylobacter к заболеванию, включают дозу проглоченных бактерий, вирулентность микроорганизма и специфический иммунитет хозяина по отношению к возбудителю. Минимальное число бактерий, необходимое для того, чтобы вызвать заболевание, варьирует у различных лиц, но может быть довольно низким. Поскольку
С. jejuni чувствительны к кислотной среде желудка, проглатывание малого числа микроорганизмов может вызвать заболевание, если pH желудочного сока повышено в результате какого-либо заболевания или приема ЛС. Средняя продолжительность инкубационного периода составляет 2-4 дня, хотя может варьировать в пределах 1-7 дней.
На ранних стадиях инфицирования С. jejuni размножается в богатых желчью верхних отделах кишечника; впоследствии наблюдается повреждение тканей тощей, подвздошной и толстой кишки. При осмотре кишечника обнаруживается диффузный геморрагический отечный энтерит. Микроскопическое исследование показывает воспалительный инфильтрат, состоящий из нейтрофилов, мононуклеарных клеток и эозинофилов в собственной пластинке. Эпителий изъязвлен, могут обнаруживаться абсцессы крипт. Патологическая картина неспецифична и может имитировать НЯК или болезнь Крона.
Проникновение С. jejuni в эпителий является ключевым звеном патогенеза, и множество факторов влияют на адгезию и инвазию С. jejuni в ткань кишечника. Поверхностный консервативный АГн, РЕВ1, представляет собой основной адгезии и является мишенью иммунного ответа на инфекцию, вызванную С. jejuni. Другие факторы, способствующие инвазивности и патогенности С. jejuni, которые могут кодироваться плазмидой вирулентности, включают системы секреции IV типа и механизмы, которые разрушают микротрубочки в клетках организма-хозяина. Присутствие плазмиды pVir в клинических изолятах в значительной степени связывают с появлением гематохезии.
С. jejuni также может проникать в ткани, не влияя на структуру актина и микротрубочек. Гликолипиды и гликопротеины на поверхности С. jejuni важны для выживания микроорганизма в просвете кишечника и патогенеза заболевания, поскольку они влияют на межклеточные взаимодействия, а также на иммунный ответ организма-хозяина. Жгутики бактерий способствуют колонизации ЖКТ, обеспечивая подвижность возбудителя и хемотаксис. С. jejuni может продуцировать внеклеточные токсины, но их роль в патогенезе не подтверждена, за исключением цитотоксичного расширяющего токсина (CDT), который может способствовать внутриклеточным процессам, ведущим к апоптозу.
Независимо от вирулентности микроорганизма, факторы со стороны организма-хозяина имеют решающее значение и влияют на клинический исход заболевания. У ЗЛ, получавших фиксированную дозу одного штамма С. jejuni, развивается целый спектр заболеваний. Пациенты, инфицированные С. jejuni, выделяют микроорганизм с калом в течение 2-3 нед. В развивающихся странах, где уровень иммунитета к С. jejuni выше из-за повторного воздействия, период реконвалесцентного бактериовыделения С. jejuni короче.
После выздоровления вырабатывается как минимум кратковременный иммунитет. Снижение коэффициента заболеваемости и инфицированности с возрастом в развивающихся странах также свидетельствует о том, что люди приобретают иммунитет. У пациентов, инфицированных С. jejuni, появляются специфические IgA, IgG и IgM в сыворотке крови и IgA в секрете кишечника. Пациенты с врожденной или приобретенной гипогаммаглобулинемией подвержены риску тяжелых или рецидивирующих инфекций, вызванных С. jejuni. Поскольку заболеваемость С. jejuni значительно выше среди лиц, инфицированных ВИЧ, клеточный иммунитет также может играть роль в предотвращении и прекращении инфекции.
г) Клинические проявления. Клинические последствия кампилобактериозов варьируют от полного отсутствия симптомов до фульминантного сепсиса и летального исхода. Однако в большинстве случаев заболевание непродолжительно и не требует госпитализации. В развитых странах наличие С. jejuni в кале при бессимптомном течении нехарактерно. Однако в эндемичных развивающихся странах, где часто возникают рецидивы инфекции, чаще встречается и бессимптомное течение. Как в развивающихся, так и в развитых странах у лиц, инфицированных С. jejuni, как правило, развивается диарея, которая купируется в течение недели.
Уровень летальности достаточно низкий и составляет 0,05:1000 случаев, выше всего среди пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями.
Гастроэнтерит, вызванный С. jejuni, клинически неотличим от гастроэнтерита, вызванного другими кишечными возбудителями, такими как Salmonella, Shigella или Escherichia coli О157:Н7. Наиболее частыми симптомами являются диарея, недомогание, лихорадка и боль в животе (табл. 1). Длительность инкубационного периода кампилобактериоза значительно различается и составляет 2,5-4,3 дня, в зависимости от подгруппы. У большинства пациентов с гастроэнтеритом, вызванным С. jejuni, по крайней мере в течение 1 сут присутствуют >10 эпизодов стула; каловые массы могут быть кашицеобразными, водянистыми или геморрагическими. Некоторые пациенты сообщают о тошноте, но рвота встречается реже.
Более 1/2 пациентов субъективно предъявляют жалобы на лихорадку. Спазмы в животе могут быть достаточно сильными и иногда являются преобладающим симптомом. Хотя у большинства пациентов симптомы купируются в течение 7 дней, у 10-20% пациентов они могут сохраняться, а еще у 5-10% случается рецидив заболевания.
Практически независимо от характера симптомов лейкоциты в кале выявляются у 75% инфицированных пациентов; обильную или скрытую кровь обнаруживают у 50%. Число лейкоцитов в периферической крови может быть повышено, но печеночные пробы, Ht и электролиты сыворотки крови, как правило, остаются в пределах нормальных значений. При сигмоидоскопии выявляется диффузное неспецифическое воспаление толстой кишки.
Местные осложнения гастроэнтерита, вызванного С. jejuni, случаются редко. В наиболее тяжелой форме инфекция может привести к массивному ЖКК или токсическому мегаколону. Инфекция ЖВП может привести к обструктивному гепатиту, холециститу или панкреатиту. К другим осложнениям относятся перитонит, разрыв селезенки и обострения ВЗК. Бактериемия выявляется в 1,5:1000 случаев, наиболее высокие показатели характерны для ИКП и пожилых пациентов; достаточно распространена и транзиторная бактериемия, так как посев крови у пациентов с диареей проводится не всегда и бактерии достаточно быстро уничтожаются нормальной сывороткой человека. Другие внекишечные осложнения, такие как менингит, эндокардит, остеомиелит и гнойный артрит, встречаются редко.
Частота развития синдрома Гийена-Барре, который является осложнением инфекций, вызванных С. jejuni, составляет 1:2000; 30-50% всех случаев могут быть вызваны предшествующей инфекцией С. jejuni. Поскольку неврологические проявления возникают через 1-3 нед после появления симптомов со стороны ЖКТ, перекрестная реактивность между АТл к липополисахариду, капсуле С. jejuni и белками миелина или другими гликолипидами периферических нервов, вероятно, является причиной развития синдрома Гийена-Барре. Определенные серотипы С. jejuni (О-тип 19, О-тип 41) в большом количестве представлены у пациентов с синдромом Гийена-Барре, который развился после инфекции, вызванной С. jejuni, подтвержденной микробиологически.
К другим постинфекционным осложнениям инфекции, вызванной С. jejuni, относятся реактивный артрит (чаще наблюдается у людей с HLA-B27), увеит, ГУС, узловатая эритема, энцефалит, кардит, гемолитическая анемия и хронические заболевания ЖКТ, такие как СРК, ВЗК и целиакия.
д) Диагностика. При наличии у пациента острого заболевания, сопровождающегося лихорадкой и диареей, всегда следует подозревать С. jejuni как одну из возможных его причин. Диагностика основана на выделении возбудителя в кале или тканях организма. Первичный посев крови на виды Campylobacter может занять <14 дней. Все чаще применяются культурально-независимые методы исследования; однако они не предоставляют информации о чувствительности к АБ, а также не показывают, является ли изолят частью более крупной вспышки.
Присутствие изогнутых грамотрицательных палочек при окрашивании стула по Граму является специфичным исследованием, но только в 50-75% чувствительным для обнаружения С. jejuni. Исследование кала с помощью темнопольной микроскопии информативно, если проводится в течение 2 ч после получения материала для исследования; характерная резкая подвижность Campylobacter позволяет предположить диагноз кампилобактериоза. Серологические исследования стула в настоящее время доступны только в рамках научных исследований. Методы ПЦР для прямого обнаружения микроорганизмов продемонстрировали эффективность в научных исследованиях, но пока не применялись в условиях реальной клинической практики.
РФ. ПЦР с обнаружением РНК кампилобактерий является вспомогательным методом и используется при необходимости экспресс-диагностики*.
P.S. * КР (протокол лечения) оказания МП детям больным кампилобактериозом. ФГБУ НИИДИ ФМБА РФ, 2013.
е) Дифференциальная диагностика. У пациентов с острым колитом и кровянистой диареей, особенно при длительности симптомов >1 нед, энтерит, вызванный кампилобактером, может быть ошибочно принят за НЯК или болезнь Крона. В таких случаях перед началом иммуносупрессивной терапии крайне важно исключить инфекционный колит. У пациентов с выраженной болью в животе может быть заподозрен аппендицит, что может привести к проведению ненужной аппендэктомии.
ж) Профилактика. Поскольку наиболее частым способом заражения человека С. jejuni в развитых странах является употребление в пищу недостаточно термически обработанной домашней птицы, соблюдение определенных мер предосторожности, связанных с этим, вероятно, может оказать наибольшее влияние на снижение заболеваемости кампилобактериозом. Практически повсеместная колонизация птичьих стай С. jejuni делает невозможным предотвращение носительства данного возбудителя курицей, но улучшение условий работы убойных заводов снижает уровень загрязнения конечного продукта, попадающего в организм человека.
Для человека крайне важно соблюдать осторожность при приготовлении пищи; курицу необходимо подвергать тщательной тепловой обработке. Чтобы избежать перекрестного заражения на кухне, разделочные доски, ножи и другую посуду, предназначенную для разделки сырого мяса, следует мыть горячей водой с моющим средством перед использованием для приготовления продуктов, употребляемых в сыром виде, например фруктов и овощей. Передача Campylobacter от человека к человеку нехарактерна; тем не менее всем лицам с диареей, особенно тем, кто работает с приготовлением пищи, следует мыть руки после посещения туалета.
Путешественников и отдыхающих следует предостеречь от употребления неочищенной воды. Многих вспышек инфекции С. jejuni можно также избежать, если отказаться от употребления непастеризованного молока. ХПр путешественникам не показана. Эффективная вакцина против Campylobacter еще не разработана.
з) Лечение. Как и у большинства пациентов с диареей инфекционной или неинфекционной природы, наиболее важным принципом лечения гастроэнтерита, вызванного кампилобактериями, является восстановление ОЦК и электролитного баланса, как правило, per os. Иногда требуется в/в-введение р-ров, особенно пожилым пациентам или детям раннего возраста. Большинство инфекций, вызванных С. jejuni, разрешаются самостоятельно без проведения АБТ. Кроме того, АБТ сокращает продолжительность заболевания на <48 ч.
Незамедлительное лечение показано пациентам с высокой ТТ (>38,5 °C), длительным заболеванием (>1 нед), гематохезией или ухудшением состояния, а также при рецидивах. АБТ также рекомендована пожилым людям, младенцам, беременным женщинам и ИКП, в том числе ВИЧ-положительным.
В настоящее время ЛП выбора для лечения гастроэнтерита, вызванного С. jejuni, является азитромицин: 500 мг внутрь 1 р/сут 3 дня. В течение многих десятилетий ЛП выбора был эритромицин: 500 мг внутрь 2 р/сут 5 дней. Азитромицин и кларитромицин столь же эффективны, но значительно дороже. Одна из проблем, связанных с эритромицином, который в основном метаболизируется CYP3A4, - это риск внезапной сердечной смерти. Риск увеличивается в 5 раз при одновременном назначении эритромицина + ЛС, ингибирующих CYP3A4.
Фторхинолоны, карбапенемы, аминогликозиды и клиндамицин также могут быть эффективными, но устойчивость к фторхинолонам в настоящее время распространена по всему миру. В целом показатели устойчивости к ампициллину, амоксициллину и цефалоспоринам слишком высоки, поэтому их назначение при лечении инфекций, вызванных С. jejuni, нецелесообразно.
При критических состояниях или сепсисе могут быть назначены карбапенемы или аминогликозиды, то есть ЛС, к которым кампилобактерии чрезвычайно чувствительны, с устойчивостью <1%. Пациентам с хронической или рецидивирующей инфекцией, особенно ИКП, может потребоваться длительная (иногда в течение месяцев) АБТ. При отсутствии продолжающегося сепсиса могут применяться пероральные ЛП.
и) Другие виды Campylobacter. С. fetus может вызывать диарею и системные заболевания, включая менингит у ИКП и диарейные заболевания у ЗЛ. Большинство штаммов С. fetus, в отличие от С. jejuni, не погибают в сыворотке крови человека, поскольку они обладают белковой капсулой (S-слой). У ИКП С. fetus может вызывать внекишечные заболевания, такие как бактериемия, сосудистые инфекции и менингит. Заражение С. fetus также может вызвать перинатальную инфекцию и гибель плода. Длительное лечение комбинацией [эритромицин + имипенем/меропенем/аминогликозид/цефалоспорин III поколения] показано при тяжелых инфекциях С. fetus.
С. upsaliensis может вызывать острую или хроническую диарею как у ЗЛ, так и у ИКП. Зачастую собаки, страдающие диареей, являются носителями кампилобактерий и могут быть источником заражения для человека. Некоторые штаммы С. upsaliensis устойчивы к эритромицину, но большинство из них чувствительны к фторхинолонам, доксициклину, цефалоспоринам III поколения и амоксициллину/клавулановой кислоте.
С. hyointestinalis впервые признали причиной развития пролиферативного энтерита у свиней; С. lari чаще всего определяется у чаек и других птиц. Оба микроорганизма в редких случаях вызывают водянистый стул и спазмы в животе у иммунокомпетентных детей и взрослых. Большинство инфицированных пациентов не нуждаются в АБТ; все изоляты, изученные in vitro, чувствительны к эритромицину.
С. concisus, долгое время считавшаяся частью микробиоты ЗЛ, теперь признается возможной причиной заболеваний ЖКТ человека. Большое количество данных говорит о том, что инфекция С. concisus может приводить к возникновению болезни Крона у детей.
Helicobacter cinaedi и Н. fennelliae, которые когда-то называли Campylobacter-подобными микроорганизмами, вызывают проктоколит или энтероколит, а также бактериемию у ИКП. Они часто устойчивы к эритромицину; при необходимости АБТ ЛП выбора являются фторхинолоны. Данные возбудители также чувствительны к цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам и карбапенемам.
К другим видам Campylobacter или родственным им видам, которые приводят к возникновению заболеваний у человека, относят С. mucosalis, С. doylei, С. curvus, С. insulaenigrae, С. rectus, С. helveticus, Arcobacter butzleri и A. cryaerophila. Заболевания включают диарею и локализованные инфекции, предположительно, в результате преходящей бактериемии из кишечных источников. Недавно идентифицированные виды Campylobacter, которые могут иметь клиническое значение, включают С. ureolyticus, С. troglodytis, С. lari подвида concheus и С. peloridis. Новые патогенные виды Campylobacter выявляются с некоторой регулярностью.
к) Прогноз. Даже у тяжелобольных пациентов для выздоровления, как правило, достаточно 1 нед терапии. Кампилобактериозы у ВИЧ-положительных пациентов могут быть более тяжелыми, персистирующими, рецидивирующими, а возбудитель может быть устойчивым к АБ. Более тяжелые и внекишечные заболевания чаще возникают у пациентов с приобретенной или врожденной гипогаммаглобулинемией. Большинство инфекций ЖКТ у беременных, вызванных С. jejuni, протекают легко и разрешаются самостоятельно, без серьезных последствий для матери или ребенка. Однако если у матери развивается бактериемия, это может привести к внутриутробной инфекции и гибели плода.
Заражение во время III триместра также может вызвать неонатальный сепсис и гибель плода, если женщина выделяет кампилобактерии со стулом во время родов.
