Название Haemophilus происходит от греч. существительных haima, что означает «кровь», и philos, означающего «любитель». Виды Haemophilus колонизируют ДП, вызывают инфекции ДП, кожи или слизистых оболочек человека и из этих областей могут распространяться и вызывать бактериемию, менингит, эпиглоттит, эндокардит, септический артрит или целлюлит (табл. 1).
а) Этиология. Виды Haemophilus являются мелкими неподвижными аэробами или факультативными анаэробами, полиморфными грамотрицательными палочками. Прототип этого рода, Haemophilus influenzae, был изначально выделен Пфейффером у пациентов с гриппом в 1893 г. и считался причиной этого заболевания в течение многих лет. Первичное выделение видов Haemophilus лучше всего происходит на среде шоколадный агар при обогащении углекислым газом.
б) Эпидемиология. Точное распространение и частота Н. influenzae неизвестны. Данный микроорганизм может быть определен в носоглотке как у детей, так и у взрослых. До введения эффективной вакцины 3-5% младенцев были носителями Hib в носоглотке. У детей, иммунизированных против Hib, вероятность колонизации и инфицирования этим микроорганизмом значительно ниже.
Однако риск инфекции при бытовом контакте невакцинированных детей с больным инвазивной формой Н. influenzae в 600 раз выше, чем риск у детского населения в аналогичных группах по возрасту в популяции. Нетипируемые Н. influenzae могут определяться в назофарингеальных культурах у >70% детей раннего возраста, но инфекция возникает только у небольшой части бактерионосителей.
Hib была наиболее частой причиной менингита у детей раннего возраста до введения в практику эффективной вакцинации в 1980-х гг. Вакцинация оказала решающее влияние, частота инвазивного заболевания, вызванного Hib, снизилась более чем на 99%.
Исследование, проводившееся в период 1989-2008 гг. в CDC и центрах активного эпидемиологического надзора США за ключевыми бактериальными патогенами показало, что общая частота инвазивных инфекций Н. influenzae снизилась с 4,39:100 000 населения в 1989 г. (примерное время внедрения конъюгированной вакцины против Hib в США) до 1,55:100 000 в 2008 г., и частота инвазивных инфекций, вызванных Hib, снизилась с 87 до 3%, тогда как встречаемость заболеваний, вызванных штаммами нетипируемой Н. influenzae, выросла с 16,8 до 68,4%.
В связи со снижением частоты инфекций, вызванных Hib, относительная значимость нетипируемых штаммов, таких серотипов, как а и f, как причины заболевания Н. influenzae повысилась как в США, так и в других странах, где была введена конъюгированная вакцина против Hib для профилактики гемофильной инфекции. Тем не менее общая доля инвазивных заболеваний, вызванных Н. influenzae, значительно снизилась в результате вакцинации.
Пациенты с ВИЧ представляют группу риска инфекции Н. influenzae. Частота инвазивной инфекции Н. influenzae у мужчин в возрасте 20-49 лет с ВИЧ-инфекцией и СПИД составила 14,6 и 79,2:100 000 соответственно. Большинство этих инфекций были вызваны нетипируемыми штаммами Н. influenzae, хотя во втором исследовании 10 из 15 случаев бактериемии, вызванной Hib, наблюдались у взрослых пациентов с риском инфекции ВИЧ, а СПИД был подтвержден у семерых из этих пациентов.
Другие факторы, также повышающие риск инфекции Н. influenzae, включают дефицит Ig, СКА, спленэктомию или функциональную асплению, ЗНО, беременность, ликворею, ЧМТ, алкоголизм, ХОБЛ и расовую принадлежность. У детей эскимосов, навахо и апачей частота инфекции Hib значительно выше, чем у детей других этнических групп. Помимо этого, было показано, что посещение детского сада, скученность проживания населения, наличие родных братьев и сестер, предыдущие госпитализации и наличие в анамнезе среднего отита ↑ риск заболевания Hib у детей младшего возраста, тогда как грудное вскармливание этот риск снижает.
в) Патофизиология. Бактерии Н. influenzae представлены инкапсулированными (типируемыми) и неинкапсулированнными (нетипируемыми) формами. Инкапсулированные формы являются этиологическим фактором большинства инвазивных инфекций у детей, а также острого эпиглоттита как у детей, так и у взрослых, тогда как неинкапсулированные формы вызывают инфекции слизистых оболочек ДП, конъюнктивиты, ИМП у женщин и инвазивные заболевания у взрослых.
Нетипируемые Н. influenzae также являются частой причиной острого среднего отита у детей. Капсулы Н. influenzae включают в свой состав полисахаридные АГн. Существует шесть капсулярных серотипов (от а до f), которые ингибируют опсонизацию, выведение и внутриклеточную гибель микроорганизмов. Hib содержит пентозный капсулярный полисахарид, состоящий из полирибозилрибитолфосфата. Другие серотипы содержат гексозные полисахариды.
Hib более вирулентна по сравнению с другими серотипами, возможно, вследствие ее высокой устойчивости к выведению из организма после развития бактериемии. С момента введения в практику конъюгированных вакцин против Hib в 1990-х гг. большинство инфекций вызываются нетипируемыми штаммами или серотипами, не относящимися к группе b (например, Н. Influenzae, серотип а или f).
Важными факторами вирулентности являются фимбрии, которые усиливают адгезию Н. influenzae к поверхностям слизистых оболочек. Фимбрии содержат как типируемые, так и нетипируемые изоляты Н. influenzae. Также вносят свой вклад в вирулентность Н. influenzae их липоолигосахариды. Фазовая вариация модификаций к поверхностному липоолигосахариду Н. influenzae изменяет тропизм рецепторов и избегание механизмов врожденной иммунной защиты.
Представляется, что липополисахариды играют ведущую роль в улучшении выживаемости Н. influenzae на слизистых поверхностях носоглотки и в инициировании инвазивного заболевания (поступление в кровоток) из этих областей.
Белки наружной мембраны также служат в качестве факторов вирулентности при заболевании, вызванном Н. influenzae. Было обнаружено по меньшей мере 15 различных белков наружной мембраны Н. influenzae. Один из них (Р2, 39-40 кДа) действует как порин, и другие белки имеют отношение к связыванию железа.
Интенсивный захват железа в организме человека имеет важнейшее значение для размножения Н. influenzae. Бактерия вырабатывает протеазу, специфически расщепляющую человеческий IgA1. Считается, что эта стратегия облегчает проникновение возбудителя через слизистую оболочку.
В течение десятилетий было установлено, что АТл являются важной частью защиты организма человека от заболевания, вызванного Н. influenzae. Классические исследования Fothergill и Wright в 1933 г. показали, что большинство случаев менингита, вызванного Н. influenzae, возникают у детей младшего возраста после утраты пассивно переданных приобретенных материнских АТл и перед формированием активного гуморального иммунитета по мере развития организма.
Функция этих защитных АТл в большей степени направлена на опсонизацию и облегчение выведения Н. influenzae, чем на непосредственное уничтожение вирулентных микроорганизмов.
Комплемент также является важным компонентом защиты организма-хозяина от некоторых заболеваний, вызванных Н. Influenzae. У детей с врожденным дефицитом факторов С2, С3 и фактора I повышена частота инфекций Н. influenzae. Пациенты с недостаточной функцией селезенки (например, при СКА) или после спленэктомии также относятся к группе риска развития генерализованной инфекции Hib. Shp2, Scr гомолог 2 доменсодержащей фосфатазы, требуется для координации функции макрофагов и врожденного иммунитета против ОРВИ, вызванной Н. influenzae.
г) Клинические проявления:
1. Менингит. Вызванный Н. influenzae менингит чаще возникает у невакцинированных или недостаточно вакцинированных детей <5 лет, у ИКП и у лиц, имеющих в анамнезе ЧМТ или ликворею. Исследование бактериального менингита в США за 1998-2007 гг. показало, что Н. influenzae вызвала менингит у взрослых в 61 из 1083 (5,6%) случаев, при этом >75% из них были вызваны нетипируемыми штаммами. В том же исследовании 42 из 587 (7,2%) случаев менингита у детей были вызваны Н. influenzae, 12% которых относились к Hib.
Менингит, вызванный Н. influenzae, клинически неотличим от других форм острого бактериального менингита. У большинства пациентов с менингитом, вызванным Н. influenzae, количество лейкоцитов в СМЖ >1000 в 1 мкл, также отмечалось снижение уровня глюкозы в ликворе. Окрашивание СМЖ по Граму до лечения показывает плеоморфные грамотрицательные бациллы в 60-70%. Однако у некоторых пациентов биполярное окрашивание палочек может привести к ошибочному диагнозу пневмококкового менингита.
Таким образом, окрашивание по Граму не является ни специфичным, ни чувствительным методом диагностики менингита, вызванного Н. influenzae.
Диагноз менингита, вызванного Hib, устанавливается по результатам посева культур. Мультиплексные панели ПЦР, нацеленные на целый ряд патогенов СМЖ, способны обнаруживать нуклеиновую кислоту Н. influenzae даже в условиях предшествующей АБТ.
2. Эпиглоттит. До повсеместного использования конъюгированной вакцины против Hib данный возбудитель был наиболее частой причиной острого эпиглоттита, за исключением районов, где была проведена вакцинация. Вызванный Н. influenzae эпиглоттит представляет собой жизнеугрожающую инфекцию у детей, которая обычно возникает в возрасте <5 лет. Симптомами являются лихорадка, слюнотечение, дисфагия и ОДН или стридор, которые развиваются в течение нескольких часов.
У взрослых пациентов появляются лихорадка, боли в горле, дисфагия и боль при глотании. В любом возрасте могут возникать также ригидность шейных мышц и лимфаденопатия. При ларингоскопии визуализируется отечный надгортанник красно-вишневого цвета. Ларингоскопия должна производиться только специалистом, в противном случае от нее лучше воздержаться, так как она может вызвать обструкцию ДП, которая потребует экстренного наложения трахеостомы. Рентгенография области шеи в боковой проекции позволяет подтвердить диагноз острого эпиглоттита.
Во время выполнения этой процедуры пациент должен находиться в вертикальном положении, чтобы избежать дальнейшего нарушения проходимости ДП. Этиология обычно устанавливается по результатам посева крови. Результаты посевов смывов из глотки и с других поверхностей слизистых оболочек менее полезны, поскольку Н. influenzae может быть составной частью нормальной флоры. Вакцинация существенно снизила общую частоту эпиглоттита.
3. Пневмония. Н. influenzae является причиной пневмонии как у детей, так и у взрослых. Эти микроорганизмы способны также вызывать внутрибольничные инфекции, такие как ИВЛ-ассоциированная пневмония. Клинические признаки пневмонии, вызванной Н. influenzae, включают лихорадку, кашель, а также рентгенологические признаки долевой инфильтрации. У пациентов с пневмонией, вызванной Н. influenzae, часто возникает парапневмонический выпот или эмпиема.
Наличие грамотрицательных бацилл в мокроте подтверждает диагноз, но одного выделения Н. influenzae в посеве мокроты недостаточно для диагностики вследствие высокой частоты носительства этих микроорганизмов в ДП. Диагноз может быть установлен после выделения Н. influenzae в пробах крови или плевральной жидкости. Большинство изолятов являются нетипируемыми.
4. Трахеобронхит. Трахеобронхит представляет собой состояние, характеризующееся лихорадкой, кашлем и выделением гнойной мокроты, которое возникает при отсутствии на РОГК инфильтрации, подозрительной в отношении пневмонии. Он часто возникает у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Посевы крови редко бывают положительными. Сочетание плеоморфных грамотрицательных бацилл, преобладающих в гнойной мокроте, повышение титров АТл к Н. influenzae, возрастающих после инфицирования (хотя в клинической практике их исследуют редко), а также ответ, даже временный, на лечение инфекции Н. influenzae, убедительно подтверждает правильность этого диагноза.
5. Синусит. Н. influenzae и Streptococcus pneumoniae являются наиболее частыми бактериальными возбудителями, определяемыми при пункциях пазух или в макропрепаратах, полученных хирургических путем у пациентов с острыми синуситами. Большинство изолятов Н. influenzae относятся к нетипируемым. Хотя пациенты вначале могут ответить на лечение, направленное против Н. influenzae, при сохранении обструкции синуса этот ответ может быть временным.
6. Средний отит. Н. influenzae является частой причиной среднего отита у детей младшего возраста. Почти все изоляты Н. influenzae, полученные при тимпаноцентезе, относятся к нетипируемым. У пациентов со средним отитом возможны боли в ушах и проявления раздражительности. Обычно отмечается воспаленная, мутная, выбухающая или перфорированная барабанная перепонка. Причина может быть установлена окрашиванием по Граму отделяемого и результатами посевов гноя, полученного при тимпаноцентезе. Отит, вызванный Hib, может развиваться в сочетании с бактериемией и менингитом.
7. Целлюлит. Ранее Hib была частой причиной целлюлита у детей. Большинство инфекций возникает в области лица и шеи. Индуцированный Н. influenzae целлюлит часто описывается как вызывающий характерное изменение цвета участков кожи от синего до фиолетового. Вместе с тем лихорадку, эритему и локальную болезненность часто бывает сложно дифференцировать от таковых, возникающих по другим причинам. Диагноз устанавливается на основании результатов посевов крови и/или аспиратов тканей пораженных областей.
8. Бактериемия без первичного очага инфекции. Н. influenzae может вызывать первичную бактериемию как у детей, так и у взрослых. У детей, в том числе новорожденных, бессимптомный менингит или эпиглоттит могут развиваться в сочетании с бактериемией Hib. Чтобы не упустить у данных пациентов жизнеугрожающую очаговую инфекцию, необходима полноценная клиническая и лабораторная оценка. У взрослых первичная бактериемия Н. influenzae часто возникает при наличии предшествующих заболеваний, таких как лимфома, лейкемия или алкоголизм.
9. Акушерская, гинекологическая и урологическая инфекция. Беременность значительно ↑ риск возникновения гемофильной инфекции. По результатам одного исследования, 7 из 47 случаев инвазивной инфекции Н. influenzae развились у беременных женщин. У женщин нетипируемые Н. influenzae способны вызывать тубоовариальный абсцесс и сальпингит. Результаты недавнего исследования женщин в Англии и Уэльсе показали, что беременность ↑ риск инвазивной гемофильной инфекции, в основном неинкапсулированными палочками, и что эти заболевания приводили к неблагоприятным исходам беременности, включающим гибель плода, преждевременные роды и мертворождение.
У мужчин Н. influenzae и Н. parainfluenzae вызывают около 7% случаев острого уретрита, возможно, связанного с незащищенным оральным сексом.
10. Перикардит. До плановой иммунизации в США Hib была значимой причиной первичного бактериального перикардита у детей. Она редко вызывает этот вид инфекции у взрослых; однако перикардит может возникнуть в сочетании с пневмонией, возможно, как результат распространения инфекции.
11. Эндокардит. Н. influenzae является нечастой причиной эндокардита. Большинство инфекций возникает у пациентов с предшествующими заболеваниями клапанов сердца. В связи с медленным началом роста на стандартных гемокультурах диагностика этого заболевания может быть затруднена или невозможна. У пациентов с эндокардитом, вызванным Н. influenzae, повышен риск артериальных ТЭО.
12. Септический артрит. Hib была частой причиной септического артрита у детей младшего возраста до введения в практику конъюгированной вакцины против Hib; у взрослых септический артрит гемофильной этиологии встречается редко. Артрит, вызванный Hib, клинически неотличим от гнойного артрита вследствие других причин.
13. Гнойный конъюнктивит и бразильская пурпурная лихорадка. Н. influenzae, биогруппа aegyptius (бацилла Коха-Уикса), вызывает эпидемический гнойный конъюнктивит у детей. Это заболевание обычно возникает в жарком климате или в летний сезон.
Инфекция характеризуется гиперемией конъюнктивы, отеком, наличием слизисто-гнойного экссудата и чувством дискомфорта в глазах различной степени выраженности. Крайне вирулентный клон Н. influenzae биогруппы aegyptius вызывает инвазивную инфекцию, называемую бразильской пурпурной лихорадкой, для которой характерны геморрагическая сыпь (петехии или пурпура) и сосудистый коллапс; она возникает в период от нескольких дней до недель после начального эпизода конъюнктивита у детей младше 10 лет.
д) Лечение. Цефалоспорины III поколения считаются ЛП выбора для лечения инвазивных инфекций Н. influenzae, таких как менингит или эпиглоттит. Лечение цефтриаксоном (взрослая доза: 1-2 г в/в Q12H) или цефотаксимом (взрослая доза: 2 г в/в Q6H) следует начать при подозрении или при подтверждении инфекции Н. influenzae, и оно должно продолжаться как минимум до получения данных о чувствительности.
До середины 1970-х гг. для лечения всех инфекций Н. influenzae был эффективен ампициллин. С момента первых сообщений о резистентности к ампициллину изолятов Н. influenzae в 1972 г. выраженность резистентности существенно повысилась. В основном устойчивость связана с плазмид-опосредованным ферментом R-фактора (ТЕМ-1) β-лактамазой, которую можно быстро определить в лаборатории. Кроме этого, некоторые изоляты имеют измененные пенициллинсвязывающие белки со сниженным аффинитетом к пенициллину и другим β-лактамным АБ.
Поэтому пациентов с доказанной или предполагаемой инфекцией Н. influenzae не следует лечить ампициллином или цефалоспоринами II поколения до получения доказательств чувствительности к ним.
Пероральный прием АБ широко применяется для лечения пациентов с ХОБЛ и воспалением среднего уха у детей, у которых изоляты Н. influenzae встречаются часто. В связи с резистентностью ампициллин и амоксициллин не рекомендованы для лечения более тяжелых форм этих инфекций, за исключением случаев, когда чувствительность к ним доказана. Большинство изолятов Н. influenzae чувствительны к амокси-циллину/клавулановой кислоте, азитромицину и кларитромицину. Фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и гатифлоксацин, а также триметоприм/сульфаметоксазол, активны против этих микроорганизмов.
РФ. Доза цефтриаксона для детей: 100 мг/кг в сутки в/в, дробно, в 1-2 приема; цефотаксима: 200-300 мг/кг в сутки в/в, дробно, в 4 приема.
Фторхинолоны не рекомендованы для лечения детей младше 12 лет. Их применяют только в случае жизненной необходимости, 10-30 мг/кг в сутки в/в, дробно, в 2 приема.
Также эффективны по отношению к гемофильным бактериям карбапенемы: меропенем, имипенем; доза ЛП для детей: 120 мг/кг в сутки в/в, дробно, в 3 приема.
При тяжелых генерализованных формах гемофильной инфекции для лечения детей иногда используют также гентамицин или ванкомицин*.
P.S. * Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1104 с.
е) Профилактика. Первые вакцины против Hib были лицензированы для применения в США в 1985 г. Они содержат очищенные антигены PRP. Однако постлицензионные исследования вакцин PRP в США показали их неоднородную эффективность. Вакцины PRP вызывают тимуснезависимый В-клеточный ответ 2-го типа, генерируют небольшое количество В-клеток памяти и не стимулируют ответ у новорожденных и младенцев.
Конъюгированные с белком вакцины PRP были разработаны, чтобы преодолеть проблему недостаточного иммунного ответа у наиболее восприимчивых к гемофильной инфекции новорожденных и детей младшего возраста. Некоторые из них уже лицензированы для применения у новорожденных. В настоящее время конъюгированные с белком вакцины PRP рекомендованы для применения у всех новорожденных старше 2 мес, но не младше 6 нед. Результаты исследований показали, что конъюгированные с белком вакцины эффективны у разных групп населения, включая взрослых пациентов с ХОБЛ.
В РФ вакцинация от гемофильной инфекции проводится по Национальному календарю профилактических прививок**.
P.S. ** Приказ МЗ РФ от 06.12.2021 №1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и порядка проведения профилактических прививок».
АБ-профилактика рекомендована в случае бытового контакта неиммунизированного или недостаточно иммунизированного ребенка младше 4 лет с инвазивным заболеванием Hib. В таких случаях ХПр должны получать все контактные в данном очаге инфекции. ЛП выбора является рифампицин. Его следует назначать 10 мг/кг 1 раз в сутки 4 дня новорожденным младше 1 мес, 20 мг/кг (максСД — 600 мг) 1 раз в сутки 4 дня для детей более старшего возраста и взрослым по 600 мг/сут 4 дня. При контактах с инфекционными заболеваниями, вызванными другими гемофильными бактериями, обычно профилактика не рекомендуется.
Лечащим врачам следует оценить необходимость профилактических мер при инвазивном заболевании, вызванном Н. influenzae типа а.
ж) Другие виды Haemophilus. Haemophilus parainfluenzae может быть обнаружена в составе нормальной микробиоты полости рта и глотки (см. табл. 1). Редко она может служить причиной менингита у детей и еще реже — у взрослых. Она может вызвать инфекцию и абсцессы в стоматологии. Среди инфекций, вызванных этими микроорганизмами, имеются сообщения об абсцессе ГМ, эпидуральных абсцессах, абсцессах печени, остеомиелите, пневмонии, эмпиеме, эпиглоттите, перитоните, септическом артрите и бактериемии. Н. parainfluenzae также вызывает подострые эндокардиты, часто у молодых взрослых.
Некоторые другие виды, способные вызывать эндокардиты, недавно были сгруппированы в род Haemophilus, включающий Н. aphrophilus, Н. paraphrophilu, и Н. segnis. В настоящее время они относятся к роду Aggregatibacter. Haemophilus ducreyi является этиологическим агентом ИППП под названием «шанкроид», которая вызывает развитие язвенных дефектов на гениталиях.
