ВПЧ — группа небольших ДНК-содержащих вирусов, вызывающих различные доброкачественные и злокачественные поражения кожи и слизистых оболочек. Часто встречающиеся заболевания, связанные с ВПЧ, — аногенитальные бородавки, остроконечные кондиломы, бородавки гладкой кожи (обыкновенная бородавка — verruca vulgaris, плоская бородавка — verruca plana) и подошвенные бородавки (verruca plantaris).
Также папилломавирусная инфекция вызывает плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (начальные стадии рака) шейки матки, известные как цервикальная интраэпителиальная неоплазия, и других аногенитальных областей. Данный вирус считается этиологическим агентом различных видов рака, особенно рака шейки матки.
а) Этиология. ВПЧ принадлежит к семейству Papillomaviridae. Подобно всем папилломавирусам, ВПЧ не имеет оболочки, его диаметр — 55 нм, а геном представлен двухцепочечной кольцевой ДНК из 7900 пар оснований, заключенных в икосаэдрический капсид.
Геном ВПЧ содержит 3 функциональных области: ранние гены (Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7), которые экспрессируются вскоре после заражения и контролируют репликацию, транскрипцию и клеточную пролиферацию, поздние гены (2 общих — L1, L2), экспрессируемые на более поздних стадиях инфекции и кодирующие структурные белки капсида, длинная контрольная область, содержащая регуляторные последовательности, которые контролируют репликацию и транскрипцию ранних и поздних генов.
Папилломавирусы завершают свой жизненный цикл только в терминально дифференцированных эпителиальных клетках, поэтому их нельзя вырастить в однослойных клеточных культурах. Таксономия папилломавирусов основана на системе генотипирования, использующей родство последовательности ДНК гена, кодирующего главный капсидный белок L1, с выделением различных типов, по определению имеющих <90% гомологии.
Папилломавирусы таксономически классифицируют по родам (греческие буквы) и видам (пронумерованы), каждый из которых содержит 1 или несколько типов. Большинство типов ВПЧ относятся к 3 крупным родам: альфа (слизистые или генитальные типы), бета и гамма (представители обоих родов вызывают поражения кожи).
Идентифицировано 230 типов ВПЧ, >40 из которых поражают кожу и слизистые оболочки половых органов (URL: pave.niaid.nih.gov/explore/reference_genomes/human_genomes).
Примерно 15 генитальных типов входят в группу высокого риска, так как предрасполагают к развитию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени и рака шейки матки, заднего прохода, полового члена, вульвы, влагалища и ротоглотки. Другие типы относятся к группе низкого риска: они ассоциированы с остроконечными кондиломами и плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени.
б) Эпидемиология. Папилломавирусные инфекции передаются при прямом контакте кожи или слизистых оболочек с инфицированными очагами. Генитальная ВПЧ-инфекция передается половым путем, хотя возможно заражение через непроникающий генитальный, орально-генитальный и мануально-генитальный контакты. Также возможна перинатальная передача от матерей новорожденным через рот и ВДП.
При негенитальной папилломавирусной инфекции тесный контакт кожи с кожей также играет первостепенную роль, хотя в случае подошвенных бородавок важный источник заражения — контакт с содержащими вирус влажными поверхностями. Генитальная и негенитальная инфекция могут переноситься на новые участки путем аутоинокуляции.
Примерно 45% мужского и женского населения США 18-69 лет (~84 млн) человек инфицированы генитальными типами ВПЧ. Ежегодно возникают ~14 млн новых инфекций, что делает генитальный ВПЧ наиболее распространенным вирусом, передаваемым половым путем. Распространенность аногенитальных бородавок — 1% среди сексуально активного взрослого населения.
Заражение наступает вскоре после начала половой жизни, 40-60% случаев инфицирования по крайней мере 1 типом происходит в течение первых 2 лет после начала половых отношений. Факторы риска инфицирования — переменные, связанные с вероятным воздействием (ранний возраст начала половой жизни, большое число недавних половых партнеров, большое количество партнеров у половых партнеров), восприимчивостью (отсутствие обрезания у мужчин) и отсутствием профилактики (непостоянное использование презервативов или отсутствие иммунизации).
Большинство инфекций протекают бессимптомно и проходят без лечения, 10% сохраняются >2 лет. Заболеваемость и распространенность генитальной папилломавирусной инфекции и остроконечных кондилом резко снижается в странах с успешными программами иммунизации, включая снижение на 60-70% среди женщин в США <25 лет.
Оральная папилломавирусная инфекция протекает бессимптомно, иногда проявляется в виде бородавок или папиллом. Ее распространенность среди взрослых в США ниже, чем у генитальных инфекций, — 5-7% у женщин и 12% у мужчин. Почти половина случаев связана с типами высокого риска. Вновь приобретенные оральные онкогенные ВПЧ-инфекции редко встречаются у здоровых мужчин, и в большинстве случаев вирус элиминируется в течение года. ВПЧ-инфекция кожи чаще представлена простыми и подошвенными бородавками, особенно у детей, среди которых ежегодная заболеваемость достигает 30%.
Все типы и проявления папилломавирусной инфекции чаще встречаются у людей с нарушениями клеточного иммунитета, например на фоне ВИЧ-инфекции или иммуносупрессивной терапии. Среди ВИЧ-инфицированных женщин и мужчин, практикующих секс с мужчинами, распространенность плоских интраэпителиальных поражений анального канала высокой степени составляет 13 и 30% соответственно.
По сравнению с общей популяцией заболеваемость раком заднего прохода увеличивается в 7 и 30 раз соответственно. Вопрос о том, может ли генитальная папилломавирусная инфекция повышать восприимчивость к ВИЧ-инфекции, остается открытым.
Заболеваемость раком шейки матки снизилась в развитых странах с момента запуска программ цитологического скрининга, хотя ежегодно в США регистрируют 13 000 случаев заболевания и 4200 летальных исходов. Рак шейки матки — 4-й по распространенности и смертельно опасный рак у женщин во всем мире. 85% всех 530 000 случаев данного рака ежегодно регистрируют в менее развитых странах. Если учитывать все анатомические локализации, то в США ежегодно возникают >31 500 случаев ассоциированного с ВПЧ рака ротовой полости (1,7% от всех видов рака), 60% — среди женщин.
Резкий рост заболеваемости раком ротовой полости, ассоциированным с ВПЧ, вызывает обеспокоенность.
в) Патофизиология. Папилломавирусная инфекция вызывает пролиферацию эпителия кожи и слизистых оболочек. В доброкачественных образованиях (бородавки и кондиломы) задействованы все слои эпителия, за исключением базального слоя, состоящего из делящихся кератиноцитов. Разрастание шиповатого слоя — акантоз, зернистого слоя — паракератоз, а рогового слоя — гиперкератоз. В целом разрастание называется папилломатозом, потому что выступает над поверхностью окружающей здоровой кожи и сопровождается углублением эпидермальных гребней базальной мембраны.
Также в шиповатом слое обнаруживают крупные клетки с гиперхромным, сморщенным ядром (или несколькими ядрами), окруженным ореолом — койлоцитами. Для цитопатолога койлоцитоз — признак папилломавирусной инфекции.
Бородавчатая эпидермодисплазия (epidermodysplasia verruciformis) — редкое АуР-заболевание, проявляющееся диффузными бородавками и возникающее в результате мутации 1 из 2 соседних генов — EVER1/TMC6 и EVER2/ТМС8, каждый из которых кодирует белки семейства транскрипционного фактора NF-кВ, участвующего в контроле клеточно-опосредованного иммунитета.
При предраковых или раковых поражениях возникает дискариоз в результате пролиферации клеток базального слоя, в котором также наблюдают аномальные митозы. За счет замены верхних слоев многослойного эпителия дискариоз прогрессирует, вызывая увеличение степени интраэпителиальной неоплазии от 1 до 3 в зависимости от количества вовлеченных третей эпителия. При поражении эпителия на всю толщину говорят о карциноме in situ.
Распространение за пределы базальной мембраны указывает на инвазивный рак. Внутриэпителиальные новообразования шейки матки, влагалища, вульвы, полового члена и заднего прохода также обозначаются сокращениями CIN (cervical intraepithelial neoplasia), VAIN (vaginal intraepithelial neoplasia), VIN (vulval intraepithelial neoplasia), PIN (penis intraepithelial neoplasia) и AIN (anal intraepithelial neoplasia) соответственно.
В случае шейки матки плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (LSIL — low-grade squamous intraepithelial lesion) эквивалентно плоской кондиломе и CIN1, тогда как плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL — high-grade squamous intraepithelial lesion) объединяет CIN2 и 3.
В дополнение к указанным изменениям при гистологическом исследовании теперь используют термины «цервикальная интраэпителиальная неоплазия низкой степени» и «высокой степени» (LCIN — low-grade cervical intraepithelial neoplasia и HCIN — highgrade cervical intraepithelial neoplasia соответственно). Чем выше цитологическая или гистологическая степень неоплазии, тем выше относительная распространенность типов ВПЧ высокого риска внутри очага поражения.
На клеточном уровне инфекция начинается после микротравмы в самом нижнем и наименее дифференцированном слое эпителия — базальном. Транскрипция и экспрессия вирусных белков согласованы с уровнем клеточной дифференцировки. В базальном слое эпителия вирусный геном закрепляется в ядре в виде эписомы, которая реплицируется совместно с клеточной ДНК, поддерживая стабильное количество копий вирусных геномов.
По мере смещения базальных клеток по направлению к поверхности кожи или слизистых оболочек и их дифференцировки в поверхностных слоях эпителия происходит полная репликация вегетативной вирусной ДНК и экспрессия структурных белков со сборкой инфекционных вирионов в самом поверхностном слое эпителия.
Вирионы высвобождаются при отшелушивании мертвых клеток в ходе физиологического клеточного обновления.
Стойкая инфекция, вызываемая различными генитальными типами ВПЧ высокого риска, служит причиной плоскоклеточного рака и аденокарциномы шейки матки. В частности, ВПЧ 16-го типа вызывает также плоскоклеточный рак аногенитальной области и ротоглотки. Также известна связь бета-ВПЧ с плоскоклеточным раком кожи. ДНК ВПЧ можно обнаружить в >99% случаев рака шейки матки, причем 70% случаев рака вызваны 2 наиболее распространенными типами высокого риска — ВПЧ 16 и ВПЧ 18.
Патогенез рака, индуцированного ВПЧ, включает интеграцию вируса в геном хозяина, приводящую к нарушению работы гена регуляции транскрипции Е2 и повышенной экспрессии белков Е6 и Е7.
Данные белки обладают онкогенной активностью и влияют на рост клеток путем связывания с белками-супрессорами опухолей (Е6 связывается с р53, а Е7 — с белком ретинобластомы), нарушая апоптоз и регуляцию клеточного цикла.
Онкогенный риск ВПЧ варьирует не только в зависимости от типа (наиболее онкогенный — ВПЧ 16-го типа), но и в зависимости от вариантов (имеющих 95-98% гомологии ДНК) в пределах 1 типа. Высокая вирусная нагрузка также повышает риск рака. Хотя персистирующая инфекция высокого онкогенного риска «необходима» для развития рака шейки матки, она не считается «достаточной», потому что не развивается у большинства женщин со стойкой инфекцией. Возможные кофакторы — курение сигарет, длительное использование гормональных контрацептивов, многоплодие, дефицит питательных микроэлементов, иммунодефицит (ВИЧ-инфекция) и другие инфекции (например, Chlamydia trachomatis и ВПГ-2).
Данные, подтверждающие семейный риск рака шейки матки, указывают на возможную роль генетических факторов, в том числе генов, контролирующих иммунный ответ (например, человеческий лейкоцитарный АГн, ФНО) и клеточный цикл (например, р53).
Плоский эпителий эктоцервикса и цилиндрический эпителий эндоцервикса образуют сквамозно-цилиндрическое соединение, которое с рождения и на протяжении всей жизни отступает к эндоцервиксу, перемещаясь в область, называемую зоной трансформации, где возникает рак шейки матки. Сквамозно-цилиндрические соединения, но без зоны трансформации, также существуют в анусе и гортани, а доброкачественные или злокачественные поражения ВПЧ возникают в эпителии, находящемся в непосредственной близости к данной области.
Иммунный ответ на папилломавирус менее устойчив, чем на большинство других вирусных инфекций. Вирусные белки и инфекционные вирионы развиваются в поверхностно залегающих клетках с ограниченным контактом с иммунной системой, к тому же не происходит лизиса клеток или виремии, вызывающих воспалительный ответ. ВПЧ подавляет несколько компонентов иммунного ответа — путь интерферона и экспрессию воспалительных цитокинов и МНС I (major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости 1-го типа). АТл к ВПЧ вырабатываются у 60% инфицированных людей, часто в течение 6-12 мес после заражения.
Динамика иммунного ответа после иммунизации иная: в течение нескольких месяцев наступает почти 100% сероконверсия, а уровни АТл во много раз выше, чем после естественной инфекции. Высокая профилактическая эффективность вакцин против папилломавируса обусловлена гуморальным иммунитетом и интенсивной выработкой нейтрализующих АТл. Как только развивается папилломавирусная инфекция, критически важным для ее разрешения становится клеточный иммунитет.
г) Клинические проявления. Клинические проявления ВПЧ-инфекции зависят от анатомической локализации и вирусного типа. Простые бородавки — экзофитные, гиперкератотические папулы, обычно возникающие на руках, но также появляющиеся на любом участке кожи, включая кожу гениталий. Чаще всего причиной служат ВПЧ 1, 2, 4, 27 и 57-то типов. Подошвенные бородавки, вызываемые аналогичными типами ВПЧ, выглядят как гиперкератотические папулы. Также они могут проявляться в виде глубоких подошвенных бородавок, часто крайне болезненных и имеющих эндофитный рост. Обычно такие бородавки связаны с ВПЧ 1 или ВПЧ 63.
Более поверхностные и безболезненные мозаичные бородавки вызваны ВПЧ 2 или ВПЧ 4. Плоские бородавки (verruca plana) — небольшие папулы с плоской поверхностью, чаще встречающиеся на лице, руках и ногах и обусловленные другой группой негенитальных типов ВПЧ (в частности, типами 3, 10, 28, 38, 42, 49, 75, 76).
Бородавчатая эпидермодисплазия проявляется в детстве в виде диффузно расположенных бородавок, плохо поддающихся лечению. Диффузные бородавки при бородавчатой эпидермодисплазии представлены 2 типами: плоскими бородавками, вызванными теми же типами ВПЧ, что и у здоровых людей, и шелушащимися высыпаниями по типу разноцветного лишая, вызванными типами, связанными с epidermodysplasia verruciformis. Последние ассоциированы с развитием плоскоклеточного рака на подверженных воздействию солнечных лучей участках тела у 30-70% пациентов >30 лет.
Подобные очаги и в редких случаях сопутствующие раковые заболевания кожи могут развиваться при других приобретенных дефектах клеточного иммунитета или на фоне иммуносупрессии.
Аногенитальные бородавки — папилломатозные образования, возникающие на коже и слизистой оболочке аногенитальной зоны, обычно в местах трения. В 85% случаев обнаруживают ВПЧ 6 или ВПЧ 11, и у половины инфицированных развиваются бородавки. Перианальные бородавки наиболее распространены у лиц с анальным половым актом в анамнезе и часто сочетаются с интраанальными бородавками, но могут возникать и без подобного контакта, например в результате аутоинокуляции при вытирании промежности.
Аногенитальные бородавки варьируют от плоских или папулезных поражений до классических остроконечных кондилом в форме цветной капусты на ножке. Бородавки протекают бессимптомно, пациент замечает их либо как «шишку», либо случайно во время осмотра гениталий. Также они могут вызывать зуд, жжение, боль и в редких случаях кровотечение. Сообщалось о механической обструкции родовых путей у беременных.
Частые клинические проявления оральной папилломавирусной инфекции — плоскоклеточные папилломы полости рта и остроконечные кондиломы, вызываемые ВПЧ 6 и ВПЧ 11. Простые кожные бородавки, вызванные кожными типами ВПЧ, возникают реже и имеют различную патоморфологическую картину. Очаговая гиперплазия эпителия — редкое заболевание, характерное для коренных американцев и южноафриканцев. Высыпания представлены круглыми плоскими папулами, которые могут сливаться и чаще всего связаны с ВПЧ 13 и ВПЧ 32.
Бородавки, вызванные генитальными типами, редко возникают в ВДП, вызывая тяжелый рецидивирующий респираторный папилломатоз, который приводит к охриплости голоса и нарушению проходимости ДП. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения или интраэпителиальные неоплазии обнаруживают в области шейки матки при цитологическом скрининге на рак шейки матки (тест Папаниколау или Пап-тест) или в ходе молекулярного тестирования на ВПЧ с подтверждением диагноза кольпоскопией и биопсией. Данные предраковые заболевания и возникающие впоследствии виды рака также могут развиться на других аногенитальных областях (вульве, влагалище, заднем проходе и половом члене).
Большинство плоскоклеточных интраэпителиальных поражений не видны на поверхности слизистой оболочки без применения 3-5% уксусной кислоты и осмотра с увеличением. На наружных половых органах они могут выглядеть как плоские гиперпигментированные папулы.
Бовеноидный папулез сочетает в себе гиперпигментацию, гистологическую картину интраэпителиальной неоплазии и цитоархитектуру кондиломы. Он может трансформироваться в болезнь Боуэна — карциному in situ.
д) Диагностика. Для кожных (рис. 1) и генитальных (рис. 2) бородавок характерна узнаваемая клиническая картина: их можно диагностировать с помощью данных анамнеза и физикального осмотра без лабораторных исследований. Нанесение 3-5% уксусной кислоты на кожу, слизистую оболочку половых органов или анального канала вызывает побеление очагов ВПЧ и облегчает обследование, особенно в сочетании с увеличением с помощью лупы или кольпоскопа. Элементы в полости рта также распознают на основании данных анамнеза и физикального осмотра.
Рисунок 1. Подошвенная бородавка. Характерны гиперкератотические бородавчатые папулы или бляшки в области точки давления на подошве стопы. Причины — вирус папилломы человека 1 (мирмеция), вирус папилломы человека 2 (мозаичные бородавки) и вирус папилломы человека 4. Поскольку подошвенные бородавки вдавливаются в кожу при ходьбе или стоянии, они наиболее устойчивы к терапии
Рисунок 2. Генитальная папилломавирусная инфекция. А. Вульвовагинальная папилломавирусная инфекция. В. Папилломавирусная инфекция полового члена
В РФ проводится серологическое исследование на сифилис, вирусные гепатиты В и С, ВИЧ в связи с применением деструктивных методов*.
P.S. * КР «Вирусные бородавки». Российское общество дерматовенерологов и косметологов, 2020.
Дифференциальная диагностика (ДД) кожных бородавок включает себорейный и солнечный кератоз, невусы, раздраженные акрохордоны, омозолелости (также называемые натоптышами или кожными наростами) и плоскоклеточный рак. Красный плоский лишай может имитировать плоские бородавки и омозолелости стопы, при этом подошвенные бородавки легко отличить от омозолело-стей, так как при срезании верхнего слоя очага бородавок обнаруживаются темно-красные точки — мелкие тромбированные кровеносные сосуды.
Остроконечные кондиломы следует отличать от широких кондилом при вторичном сифилисе, представленных типичными влажными образованиями с плоской поверхностью и «целующимся» расположением.
Генитальные бородавки часто путают с контагиозным моллюском, сопровождающимся гладкими, бледными или воспаленными куполообразными папулами с углублением в центре. Биопсия с последующим проведением патоморфологического исследования показана при не поддающихся лечению или атипичных очагах, что может указывать на плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени или рак (например, образование пигментированных, плотных, фиксированных, кровоточащих или изъязвленных элементов), или в случае пациентов с ослабленным иммунитетом.
Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки выявляют цитологическим методом с помощью Пап-теста с дальнейшим проведением в случае аномальных результатов кольпоскопии с биопсией для пато-морфологического исследования. В сравнении с мазками по Папаниколау тестирование на ВПЧ более чувствительно в отношении выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-3-й степени и более эффективно для профилактики рака шейки матки. ПЦР на ДНК ВПЧ в сочетании с цитологическим исследованием (котестирование) повышает чувствительность скрининга у женщин >30 лет и увеличивает интервал между скринингами с 3 до 5 лет.
Тесты на ВПЧ рекомендованы для сортировки женщин, чьи результаты мазка Папаниколау зафиксировали атипичные клетки плоского эпителия неясного значения, что означает сомнительные результаты анализа. Тестирование на ВПЧ не одобрено и не рекомендуется для скрининга новообразований других локализаций (например, в области ануса и ротоглотки).
Видео этиология, патогенез, диагностика ВПЧ инфекции
