Энтеровирусы принадлежат к роду Enterovirus семейства Picornaviridae. С появлением молекулярной вирусологии >100 признанных штаммов были классифицированы на основе филогенетического анализа последовательности нуклеиновой кислоты VP1 — основного энтеровирусного капсидного белка (см. табл. 1).
а) Этиология. Энтеровирусы — небольшие (30 нанометров в диаметре) вирусы без оболочки, имеющие форму икосаэдра. Вирусный капсид состоит из четырех вирусных белков (VP1-VP4). Энтеровирусы обладают положительным полярным геномом в виде одноцепочечной РНК размером в ~7,4 тыс. оснований; 5’-конец генома ковалентно связан с небольшим белком VPg.
Геном организован в длинную (740 нуклеотидов) 5’-нетранслируемую область, которая предшествует единственной непрерывной открытой рамке считывания размером 6,63 килобазы. Открытая рамка считывания, за которой следует короткий 3’-нетранслируемый участок и концевой полиаденилатный «хвост», дает один длинный полипротеин, который подвергается посттрансляционной модификации с образованием четырех капсидных белков, семи неструктурных белков и нескольких функциональных белковых промежуточных продуктов.
В репликации вирусного генома участвуют 5’- и 3’-нетранслируемые области VPg, при этом 5’-нетранслируемая область энтеровируса важна для трансляции и содержит детерминанты нейровирулентности полиовирусов.
б) Эпидемиология. По оценкам, ежегодно во всем мире возникает около >1 млрд энтеровирусных инфекций. В США происходит 30-50 млн инфицирований/год, приводящих к 10-15 млн заболеваний, при этом на долю вируса Коксаки А6, эховируса 11, эховируса 18, вируса Коксаки А9, вируса Коксаки В4, эховируса 30, эховируса 6 и энтеровируса D69 приходится 50% случаев энтеровирусных инфекций.
Человек служит единственным известным резервуаром энтеровирусов. Энтеровирусные инфекции носят сезонный характер, и большинство из них в регионах с умеренным климатом возникают летом и ранней осенью. Например, >80% случаев заражений происходит в США в период июнь — октябрь. Однако зимние вспышки указывают на круглогодичность энтеровирусных инфекций.
В тропических и субтропических регионах инфекции продолжаются круглый год, причем в сезон дождей заболеваемость возрастает.
В глобальном масштабе доминирующие серотипы циркулирующих энтеровирусов могут варьировать в зависимости от географического региона. В США на 13 серотипов приходилось почти 70% всех зарегистрированных изолятов (см. табл. 2). Более 80% заболеваний возникает у лиц <20 лет, при этом наибольшая частота наблюдается у младенцев и детей в возрасте <4 лет. Около 45% всех инфекций приходится на младенцев первого года жизни.
Среди членов семьи инфицированных детей клинические или серологические случаи вторичной инфекции обнаруживают в >50% случаев. Преобладание мужчин отмечается у лиц <20 лет (соотношение М/Ж 1,4:1), но не у лиц старшего возраста.
Локальные вспышки энтеровирусных инфекций были зарегистрированы в неонатальных отделениях, яслях, детских садах, школах, лагерях, спортивных командах и на военных объектах. Также распространены вспышки в местных сообществах. Обширные региональные вспышки энтеровируса EV-A71 произошли в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Кроме того, описаны эпизодические вспышки, вызванные энтеровирусами EV-D70 и CV-A24, в виде острого геморрагического конъюнктивита.
Эффективные программы ИПр полиомиелита ликвидировали полиовирус дикого типа серотипа 2 во всем мире. Серотип 3 последний раз был обнаружен в 2012 г., но еще не объявлен искорененным. Случаи заболеваний, вызванных серотипом 1, в настоящее время, по-видимому, ограничены Афганистаном, Пакистаном и Нигерией, где, к сожалению, он остается эндемическим.
Несмотря на > чем 95% уровень вакцинации против полиомиелита, полиовирусы дикого типа первого генотипа постоянно циркулируют на юге Израиля и периодически в других регионах, однако без развития случаев паралича (по данным усиленного наблюдения).
Использование живых аттенуированных вакцин против полиовируса привело к проблеме полиовирусов вакцинального происхождения (ПВВП) в результате выделения штаммов нейроревертантной вакцины (Сэбина) от лиц с первичным гуморальным иммунодефицитом, но не вторичным гуморальным или другим типом иммунодефицита, или в результате естественной рекомбинации между штаммами Сэбина и представителями энтеровируса С.
ПВВП, которые могут циркулировать в окружающей среде и передаваться от человека к человеку, получили название циркулирующих полиовирусов вакцинного происхождения. Третья группа ПВВП, обозначенная как ПВВП неопределенного типа, представляет собой изоляты от людей без известного иммунодефицита или изоляты из сточных вод, конечный источник которых неизвестен.
Подобно полиовирусу дикого типа циркулирующие ПВВП способны вызывать острый вялый паралич у неиммунизированных или не полностью иммунизированных лиц и служили причиной множественных вспышек по всему миру.
Для исключения риска полиомиелита по причине ПВВП необходимо будет прекратить всякое использование пероральных живых аттенуированных полиовакцин. В качестве первого шага к данной цели в 2016 г. был предпринят глобальный синхронизированный переход от трехвалентной пероральной полиовакцины к бивалентной вакцине, содержащей только аттенуированные полиовирусы типов 1 и 34.
в) Патофизиология. Полиовирусы и большинство неполиомиелитных энтеровирусов передаются фекально-оральным путем. Значимые исключения составляют CV-A21 и EV-D68, передающиеся респираторным путем, и EV-D70, которые могут распространяться контактно-бытовым путем или через выделения из глаз и ДП. Имеющиеся данные также подтверждают трансплацентарную передачу энтеровирусов.
Проглатывание энтеровирусов приводит к инфицированию клеток глотки и, так как вирус устойчив к кислотам, клеток кишечника. Первоначальная репликация вируса, которая, как считается, происходит в тканях слизистой оболочки носоглотки и ЖКТ (то есть в миндалинах и пейеровых бляшках), приводит к распространению инфекции в глубокие шейные и мезентериальные ЛУ. Дальнейшая репликация в данных зонах приводит к незначительной виремии с инфицированием различных органов, включая печень, легкие, сердце и ЦНС.
Репликация вируса вызывает множество клинических проявлений и сопровождается выраженной виремией, при которой может возникнуть поражение ЦНС, если его удалось избежать во время начальной виремии. Вирус уничтожается на 7-10-й день после заражения типоспецифическими нейтрализующими АТл, направленными на белки капсида. АТл IgA появляются в ДП и ЖКТ через 2-4 нед после заражения.
Для предотвращения и эрадикации энтеровирусных инфекций решающее значение имеет гуморальный иммунный ответ. Врожденный или приобретенный В-клеточный иммунодефицит может привести к хронической или длительно текущей инфекции. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что IFN играют важную роль в ограничении распространения полиовируса после заражения. Естественные киллеры и γ- или δ-Т-лимфоциты могут играть роль в регуляции Т-клеточного ответа организма-хозяина.
При патоморфологическом исследовании пациентов, умерших от полиомиелита, определяется некроз нейронов в сочетании с мононуклеарными и полиморфноядерными инфильтратами, первоначально располагающимися периваскулярно, но позже обнаруживающимися диффузно в сером веществе передних рогов спинного мозга, ретикулярной формации заднего мозга, вестибулярных ядрах и верхних ядрах мозжечка.
При неполиомиелитных энтеровирусных инфекциях ЦНС у иммунокомпетентных пациентов выявляют отек мозговых оболочек и церебральной паренхимы с микроскопической периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией, повышенным количеством олигодендроцитов и очагами некроза и кровоизлияний. В случаях энтеровирусного миокардита воспаление с участием мононуклеарных клеток сопровождается распространенным миокардиальным некрозом с последующим фиброзом, который может носить очаговый характер, но приводит к повреждению миокарда.
г) Клинические проявления. Инкубационный период энтеровирусных инфекций обычно составляет 3-6 дней с диапазоном 2 дня — 2 нед. В зависимости от серотипа и возраста пациента вплоть до 90% инфицированных лиц могут переносить субклинические формы инфекции. Энтеровирусы вызывают широкий спектр сопровождающихся клиническими проявлениями синдромов, поражающих почти все органы и системы организма, при этом ни один серотип энтеровируса не имеет однозначной связи с конкретным синдромом или заболеванием (см. табл. 3).
Наиболее характерным синдромом энтеровирусной инфекции, наблюдаемым в 50-80% случаев, является неспецифическое лихорадочное состояние, которое чаще всего встречается у младенцев, а также детей ясельного и раннего возраста. Заболевание начинается внезапно с развитием лихорадки, ухудшением аппетита, сонливостью, раздражительностью, рвотой, диареей и симптомами со стороны ВДП. Объективные симптомы минимальны и включают легкую гиперемию глотки и конъюнктивы в сочетании с лимфаденопатией. Экзантема может присутствовать в 25% случаев.
д) Диагностика. МАНК (например, ПЦР с обратной транскрипцией и МАНК, основанные на последовательности нуклеиновых кислот) служат предпочтительными способами обнаружения и идентификации всех энтеровирусов. Многочисленные исследования документально подтвердили, что МАНК чувствительнее и быстрее культуры клеток для обнаружения энтеровирусов в ЦСЖ.
При помощи ПЦР с обратной транскрипцией можно обнаруживать энтеровирусы в ЦСЖ, крови, тканях, кале и других жидкостях организма в течение нескольких часов, что позволяет сократить количество госпитализаций, снизить использование АБ и уменьшить расходы на 30.
Серологические анализы имеют ограниченное применение, хотя четырехкратное возрастание титра АТл к конкретному серотипу энтеровируса в парных сыворотках, взятых в острой фазе и фазе выздоровления, помогает установить диагноз. Использование клеточных культур не рекомендовано из-за ограниченной чувствительности, длительного положительного результата, сохраняющегося даже после разрешения клинического синдрома, а также вследствие того, что проведение анализа требует несколько дней.
е) Лечение. Неспецифические лихорадочные энтеровирусные инфекции обычно разрешаются < чем за 5 дней и протекают без осложнений. Однако вследствие опасений по поводу скрытой бактериальной инфекции значительное количество младенцев и детей раннего возраста госпитализируют для обследования и проведения эмпирической терапии. После заражения вирус может выделяться с секретом носоглотки в течение 2-6 нед и с калом - в течение нескольких месяцев.
