1. Первичная инфекция
2. Специфический иммунитет к ВИЧ
3. Влияние репликации ВИЧ 1-го типа на иммунную систему
4. Клинические последствия инфекции, вызванной ВИЧ
5. Ответ на антиретровирусную терапию
6. Список литературы и применяемых сокращений

а) Первичная инфекция. Естественное течение инфекции, вызванной ВИЧ-1, показано на рис. 1. Пик виремии наступает через ~2 нед после первого обнаружения ВИЧ в крови с последующим снижением ВН до определенной точки через ~1 мес после заражения. Во время острой инфекции ВИЧ-1 в CD4⁺ Т-лимфоцитах происходит активная репликация вируса при отсутствии адаптивного иммунного ответа.

CD4⁺ Т-клетки, находящиеся в кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани и других лимфоидных органах, экспрессируют высокие уровни корецептора CCR5 ВИЧ и, таким образом, особенно склонны к инфицированию и истощению наиболее распространенными вариантами ВИЧ-1. На моделях животных показано, что к 4-м суткам после заражения происходят истощение пула и инфицирование до 30% CD4⁺ Т-клеток памяти.

Такое течение отличается от хронической инфекции, при которой в определенный момент времени продуктивно инфицируются около 1% всех CD4⁺ Т-клеток. В результате такого раннего массивного инфицирования уровни РНК ВИЧ-1, ассоциированной с вирионом, превышающие 1 млн копий/мл, обычно наблюдаются в плазме в течение 2 нед после заражения, и пациенты, как правило, испытывают совокупность признаков и симптомов, известных как острый ретровирусный синдром.

При первичной инфекции может наблюдаться значительное снижение количества периферических CD4⁺ Т-клеток, что приводит к оппортунистическим инфекциям. В течение нескольких недель развитие эффективного, специфического для ВИЧ-1 цитолитического ответа Т-лимфоцитов приводит к частичному контролю над репликацией вируса, и уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови (обычно известный как вирусная нагрузка) снижается и достигает устойчивого уровня, известного как заданная точка.

Величина заданной ВН во время второй бессимптомной фазы инфекции отражает динамическое равновесие между репликацией вируса и специфическим иммунным ответом на ВИЧ-1. Эта срединная заданная точка определяет скорость прогрессирования до конечной фазы, клинического СПИДа. Содержание РНК ВИЧ-1 к этой точке составляет около 30 000 копий/мл, и у большинства пациентов с таким уровнем виремии, если их не лечить, СПИД разовьется в течение 5-10 лет.

Пациенты с гораздо более высокой начальной ВН будут иметь тенденцию к быстрому прогрессированию, и СПИД у них разовьется гораздо быстрее; и наоборот, пациенты с гораздо более низкой ВН, как правило, являются долгосрочными непрогрессорами.

У так называемых «элитных контроллеров», которые составляют <1% ВИЧ-инфицированных пациентов, виремия ВИЧ подавляется спонтанно, но при этом также имеется хроническое воспаление, которое может увеличить риск развития сопутствующих заболеваний.

У этих людей ВИЧ-специфичные резидентные Т-клетки памяти в большом количестве находятся в лимфоидной ткани, и они проявляют выраженные функциональные свойства. При исследовании «элитных контроллеров» было установлено наличие аллелей HLA-B*27 и/или HLA-B*57. В целом их госпитализируют почти в 2 раза чаще, чем людей с ВИЧ-инфекцией, контролируемой ЛС, возможно, из-за остаточной иммунной активации, причем частой причиной госпитализации бывают сердечно-сосудистые осложнения.

б) Специфический иммунитет к ВИЧ. Клетка-хозяин вызывает активный иммунный ответ на инфекцию ВИЧ-1. Считается, что вирус активирует плазмацитоидные дендритные клетки через толл-подобные рецепторы, что приводит к секреции IFN I типа и других воспалительных цитокинов.

Поскольку IFN I типа обладают прямыми противовирусными свойствами и усиливают специфический иммунный ответ на ВИЧ-1, избыточная их секреция может играть ключевую роль в активации иммунного ответа с участием клеток CD4⁺ и CD8⁺ Т-хелперов на патогенные бактерии (рис. 2).

Естественные клетки-киллеры (NK) являются важными эффекторными клетками во врожденном иммунном ответе и активируются, когда инфицирование клеток-мишеней ВИЧ-1 или другими вирусами приводит к понижению регуляции молекул HLA или экспрессии специфических лигандов. Пациенты, экспрессирующие определенные аллели NK-рецепторов, с большей вероятностью становятся долгосрочными непрогрессорами, что позволяет предположить, что эти клетки могут играть защитную роль, возможно, контролируя раннюю репликацию ВИЧ-1, что приводит к развитию эффективного адаптивного иммунного ответа.

Миелоидные дендритные клетки играют ключевую роль в презентации АГн ВИЧ-1 ВИЧ-1-специфическим CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеткам, что приводит к инициации адаптивного иммунного ответа. Они экспрессируют молекулы CD4 и, как было показано, связывают ВИЧ-1. Считается, что в процессе представления АГн эти клетки могут непреднамеренно передавать ВИЧ-1 кластерам активированных CD4⁺ Т-клеток.

Роль гуморального ответа при ВИЧ-1 инфекции до конца не выяснена. Специфичные к ВИЧ-1 АТл, которые используются для диагностики ВИЧ-1-инфекции, не развиваются до тех пор, пока не наступает пик виремии. Таким образом, при первичной инфекции ВИЧ-1 существует период «окна», в течение которого виремия находится в отсутствие обнаруживаемых АТл. Подмножество появившихся в конечном счете АТл способно предотвращать инфекцию, блокируя взаимодействие белка оболочки ВИЧ-1 гликопротеина-120 с клетками CD4 и корецепторными белками на поверхности клеток-мишеней.

Эти так называемые нейтрализующие АТл присутствуют в относительно низких титрах и имеют ограниченный доступ к критическим областям гликопротеина-120. Исследования показывают, что наиболее эффективные нейтрализующие АТл развиваются только через 2-3 года после заражения. Эти нейтрализующие АТл широкого спектра действия могут в итоге стать основой для создания вакцины, так как предотвращают появление новых случаев инфицирования.

Однако, несмотря на то что нейтрализующие АТл в целом могут оказывать значительное селективное давление на вирус, «иммунный побег» (способность избегать обнаружения и атаки со стороны иммунной системой) через быструю эволюцию вируса считается обычным явлением, и основная масса данных свидетельствует о том, что эти АТл не играют важной роли в контроле репликации вируса у большинства долгосрочных непрогрессоров.

Селективное истощение CD4⁺ Т-клеток является основной причиной того, что ВИЧ-1-инфекция постепенно приводит к глубокой иммуносупрессии. Так называемые клетки-хелперы играют важную роль в каждом аспекте адаптивного иммунного ответа. Способность специфичных к ВИЧ-1 CD4⁺ Т-клеток пролиферировать и секретировать ключевые цитокины, такие как IL-2, вскоре после первичной инфекции утрачивается, вследствие чего возникает полный ВИЧ-1-специфичный ответ на отсутствие этой способности.

CD8⁺ Т-клетки способствуют контролю инфекции ВИЧ-1 путем прямого лизиса инфицированных клеток и секреции растворимых факторов, таких как макрофагальный воспалительный белок 1β, который связывается с хемокиновыми рецепторами, тем самым предотвращая проникновение ВИЧ-1 в клетки-мишени.

Однако специфический для ВИЧ-1 ответ CD8⁺ Т-клеток, который частично контролирует репликацию ВИЧ-1 после пика виремии при первичной инфекции, не достигает стерилизующего иммунитета, отчасти из-за резервуара латентного вируса в покоящихся CD4⁺ Т-клетках памяти, который развивается вскоре после инфекции.

Эти покоящиеся клетки, вероятно, не производят белков ВИЧ-1 и, следовательно, не распознаются цитолитическими Т-лимфоцитами.

Кроме того, цитолитический ответ Т-лимфоцитов у пациентов с прогрессирующим заболеванием имеет низкое качество и ограниченную пролиферативную способность.

Вместе с тем низкая точность обратной транскриптазы ВИЧ-1 приводит к развитию мутаций с каждым раундом репликации. Мутации, которые приводят к выходу из цитолитических реакций Т-лимфоцитов, имеют селективное преимущество и, таким образом, быстро отбираются.

в) Влияние репликации ВИЧ 1-го типа на иммунную систему. Поскольку специфический иммунный ответ на ВИЧ-1 помогает ограничить скорость репликации вируса, тем не менее стерилизующий иммунитет не достигается и продолжающаяся репликация вируса оказывает негативное влияние на иммунную систему. Непрерывная репликация вируса приводит к хронической иммунной активации (рис. 2).

Этот механизм непонятен. Хронический иммунный ответ на вирус может привести к неспецифическому воспалению, при этом возникающая в результате деплеции CD4⁺ Т-клеток в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани микробная транслокация также может иметь большое значение. Каким бы ни был механизм, иммунная активация, по-видимому, приводит к истощению CD4⁺ Т-клеток. Уровень маркеров иммунной активации на CD8⁺ Т-клетках лучше коррелирует со скоростью снижения CD4, чем величина ВН у нелеченых пациентов.

Повышенные уровни маркеров активации наблюдаются на NK-клетках, β-клетках, CD4⁺ Т-клетках и CD8⁺ Т-клетках. Активация сопровождается увеличением скорости оборота этих клеток. Следует при этом учитывать, что функция NK-клеток нарушена, что может привести к плохому контролю над другими вирусами, а дефекты β-клеток приводят к гипергаммаглобулинемии и выработке аутоАТл. Плохая реакция АТл на вакцины также проявляется в снижении уровня CD4⁺ Т-клеток.

Исследования динамики изменения популяции вируса показывают, что большинство продуктивно инфицированных клеток живут лишь короткое время (~1 сут) и вскоре погибают в результате вирусного цитопатического эффекта или под воздействием цитотоксических Т-лимфоцитов или NK-клеток (киллеров) хозяина. Несмотря на то что потеря инфицированных CD4⁺ Т-клеток способствует деплеции CD4, наблюдается заметное истощение пула CD4⁺ Т-клеток, хотя в любой момент протекания хронической инфекции только 1% или даже меньше этих клеток являются продуктивно инфицированными.

Более поздние исследования показали, что непродуктивно инфицированные CD4⁺ Т-клетки также подвержены гибели в результате проапоптотического и провоспалительного ответа хозяина. Таким образом, в настоящее время считается, что основными механизмами снижения количества непродуктивно инфицированных CD4⁺ Т-клеток являются их гибель и хроническая иммунная активация. Результаты исследования близкородственного вируса иммунодефицита обезьян подтверждают эту идеи, так как этот вирус размножается в естественных хозяйских клетках обезьян, не вызывая иммунной активации или деплеции CD4.

В дополнение к количественной потере CD4⁺ Т-клеток при ВИЧ-1-инфекции наблюдается заметное искажение репертуара CD4 Т-клеток, а также снижение качественного ответа памяти на «вспоминание» АГн задолго до того, как количество CD4⁺ Т-клеток упадет до 200 кл./мкл. Хроническая активация и высокая скорость оборота этих клеток в конечном итоге приводят к прогрессирующему снижению CD4, характерному для ВИЧ-1-инфекции.

Есть данные об иммунном истощении как CD-4⁺, так и CD8⁺ Т-клеток, а также о снижении качественных характеристик ответа CD-8⁺ Т-клеток на персистирующие вирусы, такие как ЦМВ и ВЭБ. Это может быть результатом анергии или деплеции CD4⁺ Т-клеток, необходимых для поддержания функциональных CD8⁺ Т-клеточных реакций.

в) Клинические последствия инфекции, вызванной ВИЧ. Клинические последствия иммунодефицита тесно связаны с поздними стадиями ВИЧ-1 инфекции, когда происходит значительное снижение количества CD4⁺ Т-клеток. Известно, что некоторый уровень иммунодефицита может присутствовать вскоре после инфицирования из-за определенных изменений в иммунном ответе, связанных с интенсивностью непрерывной репликации вируса.

В результате, прежде чем количество CD4 достигает порога 200 кл./мкл, характерного для СПИДа, пациенты становятся более восприимчивыми к инфекциям, таким как микобактериальная туберкулезная инфекция. Также при любом количестве CD4⁺ Т-клеток пациенты гораздо более подвержены ЗНО, таким как неходжкинские лимфомы.

Другие оппортунистические инфекции возникают при довольно предсказуемом количестве CD4⁺ Т-клеток. Так, инфекции, вызванные Pneumocystis jiroveci, возникают при количестве CD4 <200 кл./мкл; Cryptococcus neoformans и Toxoplasma gondii — при количестве CD4 <100 кл./мкл; Mycobacterium avium complex и ЦМВ — при количестве CD4 <50 кл./мкл.

Поскольку эти инфекции являются следствием снижения клеточного иммунитета, возможно, из-за дефектов гуморального звена иммунитета, у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается также заметный рост количества инвазивных пневмококковых инфекций.

г) Ответ на антиретровирусную терапию. Лечение выбранными комбинациями антиретровирусных ЛП, известных как активная APT, подавляет репликацию вируса до уровня ниже пределов обнаружения имеющимися в настоящее время коммерческими аналитическими системами (20 копий РНК ВИЧ-1/мл плазмы).

Современные данные свидетельствуют, что APT вызывает полную или почти полную остановку репликации вируса у комплаентных пациентов, но следовые количества виремии сохраняются из-за стабильных вирусных резервуаров, включая скрытый резервуар в покоящихся CD4⁺ Т-клетках. Это подавление вирусной репликации обычно сопровождается значительным увеличением количества CD4⁺ Т-клеток.

Начальное повышение количества CD4⁺ Т-клеток происходит главным образом вследствие миграции клеток из ЛУ (где находится 98% всех CD4 Т-клеток) в периферическую кровь по мере уменьшения воспаления в лимфоидной ткани. Впоследствии наблюдается увеличение выработки CD4⁺ Т-клеток памяти у большинства больных. Производство наивных Т-клеток также иногда наблюдается на более низких уровнях. Клинические исследования показали, что пациенты, у которых отмечается значительное восстановление иммунитета, могут безопасно прекратить профилактическую терапию оппортунистических инфекций.

Однако неясно, продолжают ли подвергаться риску развития оппортунистических инфекций пациенты, которые сохраняют неопределяемую ВН во время приема APT, но не достигают значительного восстановления количества иммунокомпетентных CD4⁺ Т-клеток. Два крупных исследования показали, что применение лечения IL-2 в сочетании с APT приведет к значительному увеличению количества CD4⁺ Т-клеток у этих пациентов, тем не менее такое усиленное восстановление иммунитета не связано с какой-либо клинической пользой.

Подобно тому, как наблюдается снижение функционального ответа CD4⁺ Т-клеток вскоре после первичной инфекции, также наблюдается качественное улучшение функций CD4⁺ Т-клеток вскоре после начала APT.

В некоторых случаях возникают чрезмерные реакции иммунной системы на оппортунистические инфекции, приводящие к возникновению воспалительного синдрома восстановления иммунитета, особенно при достижении быстрого контроля над репликацией вируса после начала APT. Воспалительный синдром восстановления иммунитета обычно представляет собой парадоксальное ухудшение патологического процесса через несколько недель после начала APT и может произойти даже до того, как появятся значительные изменения в абсолютном количестве CD4⁺ Т-клеток.

В результате воспалительного синдрома восстановления иммунитета может наблюдаться дебют или манифестация практически всех известных оппортунистических инфекций, и в некоторых случаях — и ранее неизвестных инфекций.

Клинические исследования с целью поиска лечения этого состояния не проводились, однако регулярно и с разным успехом применялись НПВС и ГКС.

- Также рекомендуем "Контрольные вопросы по иммунопатогенезу инфекции ВИЧ у пациента в терапии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 2.6.2025