а) Определение и эпидемиология. АуР поликистозная болезнь почек — мультисистемное детское заболевание, характеризующееся тяжелым и ранним началом поликистозной болезни почек с преобладанием дилатации собирающих трубочек, системной АГ, дискинезией желчевыводящих путей у новорожденных и фиброзом портального тракта у детей старшего возраста.
б) Патофизиология. Развитие АуР поликистозной болезни почек ассоциировано с гетерогенными мутациями в гене PKHD1 (поликистоз почек и заболевания печени). PKHD1, расположенный на хромосоме 6q21, состоит из 67 экзонов и занимает геномную область размером ~470 кб, самая длинная открытая рамка считывания из которой составляет 12 222 пар оснований.
PKHD1 кодирует уникальный мембранный белок типа I, фиброцистин/полидуктин, содержащий 4074 аминокислоты, с большим внеклеточным сегментом и коротким цитоплазматическим карбоксильным концом. Точная физиологическая функция фиброци-стина/полидуктина в эпителии собирательных и желчных протоков неизвестна, но его домены опосредуют подвижность и инвазию клеток, связывание внеклеточных белков и углеводов и катализируют процесс гидролиза полисахаридов.
Альтернативно склеенные транскрипты PKHD1 кодируют мембранный белок с вариабельными внеклеточными доменами и лишенные трансмембранного сегмента формы. Гомозиготные усекающие мутации в PKHD1 ассоциированы с перинатальным поражением почек, пациенты с гомозиготными миссенс-мутациями выявляются позже, потому что продуцируется функциональный белок.
Фиброцистин/полидуктин экспрессируется преимущественно в корковых и мозговых собирательных протоках и в толстой части восходящей петли Генле. Он также в меньшей степени обнаруживается в ПЖЖ, печени и легких, которые также поражаются при АуР поликистозной болезни почек. Как и многие цистогенные белки, фиброцистин/полидуктин обнаруживается в базальных тельцах и первичных апикальных ресничках, указывая важность поддержания структурной целостности ресничек.
Потеря белка фиброцистина/полидуктина подавляет полицистин-2. Взаимодействия фиброцистина/полидуктина и полицистина-2 могут регулировать обмен кальция, опосредованный полицистином-2. Было высказано предположение, что цистогенез при АуД и АуР поликистозной болезни почек имеет общий механизм, при этом вариабельность фенотипа АуР поликистозной болезни почек прослеживается до степени экспрессии полицистина-2 среди пациентов.
Почечные кисты происходят из любой части нефрона и отделяются от собственно нефрона при АуД поликистозной болезни почек, но возникают и остаются прикрепленными к дистальному нефрону при АуР поликистозной болезни почек, что позволяет предположить, что дополнительные сигнальные пути, специфичные для каждого заболевания и продукта гена, объясняют эти анатомические различия.
в) Клинические проявления. АуР поликистозная болезнь почек проявляется в виде двусторонних образований и развития ХБП во младенчестве, но может протекать в виде кист почек, обнаруженных рентгенологически либо во внутриутробном, либо во взрослом возрасте. Причина 30% смертности — тяжелая гипоплазия легких; маловодие, ассоциированное с внутриутробным заболеванием почек и являющееся причиной гипоплазии легких. АГ встречается повсеместно, развивается до того, как почечная недостаточность становится очевидной, ускоряет ↓ функции почек.
Могут быть признаки, ассоциированные с дисфункцией почечных канальцев: полиурия, энурез, гипонатриемия и гиперхлоремический метаболический ацидоз. Кистозные осложнения, ассоциированные с инфекцией и разрывом, происходят, хотя гематурия встречается нечасто. На развитие терминальной стадии ХБП может уйти <20 лет, а в редких случаях она не возникнет.
Фиброз печени, вторичный по отношению к расширению внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, проявляется в виде рецидивирующего восходящего холангита, портальной гипертензии со спленомегалией и варикозным расширением вен пищевода. Фиброз ПЖЖ — редкая клиническая проблема.
г) Диагностика. Для ДД АуР поликистозной болезни почек достаточно получения данных УЗИ БП (см. рис. ниже) или КТ: симметрично увеличенные поликистозные почки сохраняют свою почковидную форму (благодаря равномерному микрокистозному расширению собирательных протоков), присутствуют признаки фиброза печени. В отличие от кист АуД поликистозной болезни почек, кисты при АуР поликистозной болезни почек сохраняют связь с исходным нефроном.
А. Ультразвуковое исследование почки пациента с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. В. Ультразвуковое исследование почки пациента с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек
Семейный анамнез, помимо случайного заболевания брата или сестры, прослеживается редко. Для ДД АуР/АуД поликистозной болезни почек у пациентов в детском возрасте или взрослых может потребоваться биопсия печени для морфологической верификации фиброза печени. Генетическая диагностика при АуР поликистозной болезни почек полезна: постановка точного диагноза, особенно у пациентов с поздним дебютом заболевания, доимплантационная и пренатальная ДД.
д) Профилактика и лечение. Поскольку специфическая терапия АуР поликистозной болезни почек отсутствует, цель лечения - раннее выявление и лечение осложнений: АГ, ИМП или кист, терминальной стадии ХБП и портальной гипертензии. Трансплантация почки пациентам с АуР поликистозной болезнью почек требуется в позднем детстве, если известно о перинатальном дебюте заболевания. Для лечения портальной гипертензии применяются трансплантация печени или портосистемное шунтирование.
Эффективное лечение АГ начинается с иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. Как и у всех детей с терминальной почечной недостаточностью, большое внимание уделяется питанию и остеодистрофии почек. В связи с ↑ чувствительности методов генетической диагностики генетическое консультирование играет большую роль в профилактике.
е) Прогноз. У пациентов с АуР поликистозной болезнью почек самые высокие показатели смертности наблюдаются в течение первого года жизни. Примерно 50-80% пациентов, переживших этот период, доживают до 15 лет.
