а) Патофизиология. Аутосомно-доминантная (АуД) поликистозная болезнь почек — системное заболевание, характеризующееся образованием кист в различных органах, в том числе в почках, других протоковых органах и органах ССС. Почечные кисты возникают в любой части нефрона и являются отростками любой части канальцев. Отростки расширяются и отделяются от исходных канальцев, образуя кисты (рис. 1).
Рисунок 1. А-D — этапы образования кисты при аутосомно-доминантном поликистозном заболевании почек. Обратите внимание, что этот процесс происходит 100-1000 раз на протяжении естественного течения болезни
Рост кисты вызван пролиферацией слизистой оболочки кисты и нарушением накопления жидкости, которое возникает, когда секреция под действием хлоридов превышает абсорбцию. Расширение кисты и фиброз, вызванный продуцированными кистозным эпителием хемокинами, цитокинами и факторами роста, которые привлекают макрофаги и фибробласты, вызывают сдавливание и обструкцию некистозных здоровых канальцев → расширение канальцев. Почки ↑ в размерах, а их функция постепенно ↓.
1. Генетика. Гетерогенные мутации в PKD1 и PKD2 вызывают АуД поликистозную болезнь почек и составляют ~80 и 15% случаев соответственно. Мутации в генах GANAB или DNAJB11 — <1% случаев. Мутации в гене GANAB, который кодирует α-глюкозидазы II, вызывают легкое течение АуД поликистозной болезни почек и различные степени поликистоза печени. DNAJB11-ассоциированное заболевание представляет собой фенотипический гибрид АуД поликистозной болезни почек и АуД терминальной стадией ХБП, с кистозными почками нормального размера, кистами печени и прогрессирующим фиброзом с длительным развитием терминальной ХБП.
Как в GANAB-, так и в DNAJB11-ассоциированной АуД поликистозной болезни почек цистогенез обусловлен дефектами созревания РС1.
В меньшинстве случаев АуД поликистозной болезни почек в этих генах нет очевидных мутаций, что позволяет предположить, что могут быть задействованы дополнительные гены.
PKD1 имеет длину 54 кб и расположен на хромосоме 16р13.3, рядом с геном туберозного склероза 2. PKD1 содержит 46 экзонов, генерирует транскрипт размером 14 кб и кодирует белок с 4302 остатками, называемыми полицистином-1, который является первым описанным членом расширяющегося семейства полицистиновых белков. 5’-область PKD1 человека (до 33-го экзона) реплицируется на той же хромосоме → образование ~6 копий PKD1-подобных псевдогенов, которые требуется отличать от гена PKD1 при прямом мутационном анализе.
На сегодняшний день идентифицировано 2323 мутации по всему гену, большая часть локализована в 3’-половине. Мутации в 5’-половине гена ассоциированы с более тяжелым течением заболевания, ~19% пациентов сохраняют нормальную функцию почек в возрасте <60 лет (по сравнению с 40% пациентов с мутациями в 3’-половине гена), у них чаще возникают внутримозговые аневризмы и их разрыв.
Ген PKD2 размером 68 килобаз расположен на хромосоме 4q13-23, транскрибирует 15 экзонов и генерирует транскрипт размером 5 килобаз, который кодирует белок из 968 остатков, называемый полицистин-2. На сегодняшний день идентифицировано 278 гетерогенных мутаций в PKD2. Большее количество кист, возникающих в раннем возрасте при PKD1, по сравнению с PKD2, — является результатом высокой частоты мутаций в более длинной кодирующей области PKD1 и наличия шести PKD1-подобных псевдогенов, которые могут быть вовлечены в процесс конверсии и перестройки генов, основанных на рекомбинации.
Поскольку почечные кисты развиваются из ~1% нефронов, соматическая инактивация нормального аллеля PKD1 или PKD2 (соматическая модель второго удара) была предложена в качестве основного механизма инициации кисты. В качестве альтернативы состояние гаплоидного дефицита PKD1 или PKD2 → широкие стохастические колебания уровней нормального генного продукта и ↓ его до уровня ниже критического порога, вызывающего заболевание, в отсутствие соматического второго удара (модель гаплоидного дефицита).
Все больше данных подтверждает последнюю модель. Остается вероятность, что геномная нестабильность, ассоциированная с гаплоидным состоянием PKD1 или PKD2, может ↑ вероятность повторных соматических попаданий, которые способствуют прогрессированию заболевания, обеспечивая кистам преимущество в росте или сохранении.
Существуют большие различия в дебюте и степени тяжести АуД поликистозной болезни почек даже среди затронутых заболеванием членов одной семьи. Эта вариабельность возникает из-за различной частоты и времени соматической инактивации соответствующего здорового аллеля. Вариабельность дебюта и тяжести заболевания также может быть результатом билинейного наследования мутантных аллелей PKD1 и PKD2 или наследования гипоморфных или не полностью пенетрантных вариантов любого из генов.
Мозаицизм у родителя, у которого возникла мутация de novo, → у одного из братьев и сестер будет заболевание, в то время как у другого — нет, несмотря на то что он имеет идентичный унаследованный гаплотип в локусе PKD.
Дигенетическое наследование мутантных аллелей PKD1, PKHD1, гена туберозного склероза 2 или HNF1B → АуД поликистозная болезнь почек в младенчестве.
Как это ни парадоксально, сочетание условной инактивации полицистинов с удалением ресничек [путем инактивации, например, генов цилиопатии, кодирующих гетеротримерный кинезиновый компонент Kif3a или внутрижгутиковый транспорт (белок IFT20)] подавляет рост кист в развивающихся и сформированных почках и печени. Другие локусы-модификаторы, помимо известных генов заболеваний, а также негенетические факторы риска (например, курение, кофеин и мужские половые гормоны) влияют на вариабельность болезни.
2. Генный продукт. PKD1 кодирует полицистин-1, состоящий из большого внеклеточного модульного эктодомена, за которым следует 11-проходный трансмембранный сегмент и короткий цитоплазматический карбоксильный конец (рис. ниже). Эктодомен полицистина-1 содержит множество функциональных структур, которые также присутствуют в рецепторах клеточной адгезии, что позволяет предположить их роль во взаимодействии клетка-клетка или клетка-матрица (или и того и другого).
Схема полицистина-1 и полицистина-2. Полицистин-1 представляет собой многодоменный гликопротеин с 11 гипотетическими трансмембранными сегментами, шесть из которых (окрашены в оранжевый цвет) 6С-терминалов гомологичны шести трансмембранным сегментам полицистина-2. Домены полицистина-1: область, богатая лейцином; клеточная стенка и компонент стресса; лектин С-типа; рецептор липопротеинов низкой плотности; A-подобный домен; Ig-подобный домен; рецептор домена яичного желе; домен, индуцирующий аутопротеолиз рецептора G-белков, содержащий протеолитический сайт сопряженного с G-белком рецептора, необходимый для активации полицистина-1; токсиновый домен полицистина-1 — липоксигеназа-α. Схема сделана после получения изображения полицистина-1 с помощью атомно-силовой микроскопии. Полноразмерный полицистин-1 выглядит как две капли разного размера. Меньшая из них представляет N-концевую область, богатую лейцином, A-подобный домен, первый домен lg-подобного домена и лектиновый рецептор типа С. Большая включает рецептор домена яичного желе, домен, индуцирующий аутопротеолиз рецептора G-белков, все трансмембранные домены и цитоплазматический хвост. Цепь длиной 35 нм, соединяющая две капли, состоит из тандемных доменов lg-подобного домена. Домен полицистина-2 включает кальций-связывающий мотив, сигнал удерживания эндоплазматического ретикулума и предсказанный биспиральный домен, который взаимодействует с биспиральным доменом в полицистине-1
Расщепление полицистина-1 в проксимальном мембранном протеолитическом сайте рецептора, взаимосвязанного с G-белком, обнаруженного в домене, индуцирующем аутопротеолиз сопряженного с G-белком рецептора, требуется для нормальной функции → образование N-терминальных и С-терминальных фрагментов, которые остаются связанными.
Полицистин-2, кодируемый PKD2, представляет собой многопроходный мембранный белок, который действует как неселективный потенциал-зависимый кальциевый канал с цитоплазматическими амино- и карбоксильными концами. Его шеститрансмембранный сегмент имеет топологическое и последовательное сходство с карбоксильным концом шеститрансмембранного сегмента полицистина-1.
Домены спирали на карбоксильных концах полицистина-1 и полицистина-2 взаимодействуют, тем самым облегчая перемещение полицистина-1 к плазматической мембране и стабилизируя активность канала полицистина-2. Последняя функция регулируется казеинкиназой 2, которая связывает внутриклеточный домен PLAT полицистина-1.
Полицистин-1 и полицистин-2 широко экспрессируются в тканях с некоторым совпадением, соответствующим их непосредственному взаимодействию. Самый высокий уровень экспрессии полицистина-1 в тканях плода с последующим постепенным ↓ в собирательных трубочках в здоровой почке взрослого человека. Экспрессия полицистина-1 индуцируется поврежденной почкой взрослого человека. Для сравнения; почечная экспрессия полицистина-2 сохраняется на протяжении всего развития и преобладает в мозговом веществе восходящей петли и дистальных кортикальных канальцах нормальной взрослой почки.
Полицистин-1 обнаружен на нескольких участках клеточной мембраны, включая первичные реснички, молекулы адгезии, десмосомы и фокальные спайки, а также во внутриклеточных пузырьках. Полицистин-2 обнаружен в первичных ресничках, а также в базальной мембране, эндоплазматическом ретикулуме, центросомах и митотических веретенах делящихся клеток. Полицистин-1 и полицистин-2 обнаруживаются в мочевых экзосомоподобных везикулах.
Экспериментальные исследования показали, что развивающиеся почечные канальцы с высокими индексами пролиферации более чувствительны к ↓ уровня полицистина-1 или полицистина-2, при этом тяжесть заболевания радикально меняется в зависимости от времени инактивации гена. Инактивация PKD1 или PKD2 у мышей во время пролиферации незрелого канальцевого эпителия → массивные кисты → эмбриональная и неонатальная смертность; инактивация, когда почечный эпителий уже дифференцировался в узнаваемые сегменты нефрона, приводит к развитию легкой степени заболевания.
Поддержание более высоких показателей пролиферации в эпителии дистального нефрона по сравнению с проксимальным нефроном объясняет преобладание кист в дистальных нефронах у взрослых людей с АуД поликистозной болезнью почек.
б) Клинические проявления. АуД поликистозная болезнь почек имеет различную клиническую картину даже в пределах одной семьи. Клинические проявления PKD2-ассоциированной АуД поликистозной болезни почек такие же, как у PKD1-ассоциированного заболевания. Однако PKD2-ассоциированная АуД-поликистозная болезнь протекает легче, с более поздним средним возрастом дебюта (75 лет по сравнению с 55 годами для заболевания, ассоциированного с PKD1) из-за меньшего количества кист в раннем возрасте, а не из-за замедленного роста кист.
Заболевания почек, возникающие вследствие мутации GANAB, протекают легче; в настоящее время неизвестно о корреляции между типом мутации или ее положением и тяжестью заболевания.
Несмотря на предполагаемую 100% пенетрантность к 90 годам, только у 50% людей с гетерозиготным типом мутаций в PKD1 или PKD2 когда-либо клинически проявляется АуД поликистозная болезнь почек. У большинства из этих пациентов на 3-4-м десятилетии жизни появляются симптомы, характерные для кистозной болезни почек. АуД поликистозная болезнь почек может манифестировать в любом возрасте, включая младенческий, могут быть внепочечные проявления. Клиническими проявлениями реномегалии могут быть вздутие живота, дискомфорт или боль. Клинические проявления могут отсутствовать, реномегалия обнаруживается случайно при физикальном обследовании или при проведении рентгенографических исследований БП.
Никтурия — самый ранний признак нарушения функции почек при АуД поликистозной болезни почек, отражает нарушение концентрационной функции из-за нарушенной кистами структуры почек. Другие типичные проявления — гематурия, протеинурия, но менее выраженая, чем при многих других заболеваниях почек. После травмы или спонтанно может быть кровоизлияние или разрыв кисты: характерны резкая боль и гематурия. Поскольку сохранена секреция эритропоэтина, анемия менее выражена, чем при других заболеваниях почек.
У 20-36% пациентов встречаются камни в почках: уратные камни встречаются несколько чаще, чем оксалатно-кальциевые камни; предрасполагающими факторами являются: застой мочи, нарушение реабсорбции мочевины в мозговом веществе, низкий pH мочи, гипоцитратурия, гипероксалатурия, гиперкальциурия и гипомагниурия.
Вызываемая микроорганизмами, поражающими МВП, рецидивирующая кистозная инфекция характеризуется болями в боку или животе, лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом, иногда сепсисом.
Поражение ССС (часто встречается при АуД поликистозной болезни почек) проявляется бивентрикулярной диастолической дисфункцией даже у молодых пациентов с нормальным АД и функцией почек, аневризмами грудной и брюшной аорты, шейными и коронарными аневризмами брахиоцефальных артерий и КА. АГ присутствует у ~70% до выявления почечной дисфункции.
Развитие АГ в молодом возрасте ассоциировано с четырехкратным ↑ риска развития терминальной ХПН и ССЗ. Риск преэклампсии также выше, чем в общей популяции.
У 4-8% пациентов с бессимптомным течением с АуД поликистозной болезни почек встречаются внутричерепные аневризмы, но чаще — у пациентов с семейным анамнезом неразорвавшейся аневризмы (риск 10%) или разорвавшейся внутричерепной аневризмы (риск 20%) (глава 380). Аневризмы, ассоциированные с АуД поликистозной болезнью почек, разрываются при меньших размерах и в более молодом возрасте (в среднем на 10 лет моложе, чем среди населения в целом). Неповрежденные церебральные аневризмы протекают бессимптомно, но могут быть очаговые неврологические симптомы и головные боли.
Разорвавшиеся аневризмы → субарахноидальное кровоизлияние → тяжелые осложнения, например сильные головные боли, судороги, изменение сознания и смерть. Аневризмы аорты и КА также встречаются у пациентов с АуД поликистозной болезнью почек, а частота аортальной недостаточности ↑.
У 30-80% пациентов с АуД поликистозной болезнью почек встречаются кисты печени, которые не приводят к терминальной стадии болезней печени, но могут приводить к гепатомегалии, инфекциям, кровотечениям и разрывам. Потребление эстрогенов и многоплодие у женщин — факторы риска развития крупных и симптоматических кист. Кисты, которые образуются в других органах, таких как ПЖЖ, селезенка, ГМ, яичники, придатки яичек и простата, протекают бессимптомно.
Могут возникать нарушения, ассоциированные со сперматозоидами и нарушением их подвижности, но они редко вызывают мужское бесплодие. Среди пациентов с терминальной стадией ХБП, ассоциированной с АуД поликистозной болезнью почек, бронхоэктазы встречаются в три раза чаще, более распространены паховые грыжи, дивертикулез толстой кишки и дивертикулит.
в) Диагностика. Для установки предварительного диагноза АуД поликистозной болезни почек требуются следующие ДК: реномегалия на 3-4-м десятилетии жизни в сочетании с положительным семейным анамнезом и внепочечными проявлениями, такими как АГ. В этих случаях для ДД используется УЗИ почек. Поскольку ~75% людей имеют семейный анамнез АуД поликистозной болезни почек, может потребоваться ультразвуковой скрининг родителей без симптомов или бабушек и дедушек для выявления диагностически значимой скрытой АуД поликистозной болезни почек.
Диагноз «АуД поликистозная болезнь почек» может быть поставлен у пациента без симптомов с помощью УЗИ (рис. 2). Для постановки диагноза учитывают возрастозависимое появление простых кист:
• Три почечные кисты, распределенные в одной или обеих почках, у лиц 15—29 лет (ЧС 82/100%) или 30-39 лет (ЧС 96/100%).
• В каждой почке >2 кисты у пациентов в возрасте 40-59 лет (ЧС 100/99%).
• 4 кисты в каждой почке у пациентов в возрасте >60 лет (ЧС 100/100%).
Рисунок 2. А. Ультразвуковое исследование почки пациента с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. В. Ультразвуковое исследование почки пациента с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек
У члена семьи с АуД поликистозной болезнью почек и неизвестным генотипом в возрасте >40 лет, чтобы исключить заболевание, требуется <2 кист или их отсутствие у человека в возрасте 30-39 лет с отрицательными прогностическими значениями 100 и 99,3% соответственно. Отрицательный результат УЗИ не точен для исключения заболевания у лиц <30 лет, поэтому рекомендуется выполнение КТ или МРТ.
Когда молодой родственник рассматривается в качестве потенциального донора почки для члена семьи с терминальной стадией АуД поликистозной болезни почек, требуется трехмерная КТ с контрастированием или магнитно-резонансная ангиография, так как могут быть выявлены кисты <3 мм по сравнению с возможностями УЗИ, при котором верифицируют кисты >10 мм.
Аневризмы ГМ выявляются с помощью МРТ у пациентов с АуД поликистозной болезнью почек. Ангиография ГМ — «золотой стандарт», используется для планирования хирургического вмешательства.
ДНК-диагностика АуД поликистозной болезни почек методом прямого секвенирования доступна в широком масштабе и выявляет мутации у >90% пораженных людей. Полное геномное секвенирование имеет высокую чувствительность и точность в ДД, так как оно позволяет лучше ДД ген PKD1 от шести похожих псевдогенов. Такое тестирование рекомендуется у молодого донора трансплантата из семьи с АуД поликистозной болезнью почек при получении сомнительных результатов инструментальных обследований или для облегчения предымплантационной генетической диагностики.
- Мониторинг прогрессирования хронической болезни почек. Несмотря на разрастание почечных кист, СКФ и уровень креатинина в сыворотке крови у пациентов с АуД поликистозной болезнью почек остаются в пределах нормы до 4-6-го десятилетий жизни. Таким образом, эти маркеры неинформативны в наблюдении за прогрессированием заболевания, особенно у молодых пациентов. Наиболее чувствительный и прогностически ценный индикатор прогрессирования дисфункции — ↓ почечного кровотока.
Оценка общего объема почки с поправкой на рост, основанный на измерениях длины, ширины и толщины почки с помощью МРТ, КТ или УЗИ, позволяет надежно отслеживать прогрессирование заболевания на ранних стадиях АуД поликистозной болезни почек, когда СКФ все еще находится в пределах нормы. Исходный объем почек >600 см с точностью 75% позволяет прогнозировать развитие почечной недостаточности в течение 8 лет.
Хотя МРТ с гадолиниевым усилением обеспечивает превосходную детализацию структур почек, МРТ без гадолиния рекомендуется для мониторинга объема почек, особенно у пациентов с АуД поликистозной болезнью почек со ↓ СКФ, из-за опасений по поводу нефрогенного системного фиброза и дальнейшего нарушения функции почек, ассоциированного с его использованием. Объем почек у пациентов с АуД поликистозной болезнью почек прогрессивно ↑ в большинстве случаев, но с различной скоростью (<1—>10% ежегодно), а функция почек ↓ по мере их ↑. Объем почек >1500 мл ассоциирован со ↓ СКФ, макрогематурией и АГ.
В РФ рекомендовано:
{2А} полуколичественное определение альбумина/белка в моче, выполненное с помощью тест-полосок, или в составе ОАМ с последующим подтверждением результатов количественными методами (первичный скрининг нарушений функций почек у ранее не обследованных лиц);
{1А} определение альбумина в моче и белка в суточной моче или определение альбумина в моче и исследование уровня креатинина в моче с расчетом отношения альбумин/креатинин (подтверждение диагноза ХБП и определение прогноза);
{2В} исследование уровня креатинина в крови для последующего расчета СКФ стандартизированными методами с применением калибровки по международному стандартному эталонному материалу и минимальным отклонением по сравнению с масс-спектрометрией с изотопным разведением (подтверждение диагноза);
{1В} общий ХС, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды (оценка прогноза и выбора лечения, направленного на предупреждение ССЗ и Ф риска неблагоприятных исходов);
{5С} ОАК; исследование уровня общего Hb в крови; определение среднего содержания и средней концентрации Hb в эритроцитах; определение размеров эритроцитов; исследование уровня ретикулоцитов в крови; исследование уровня лейкоцитов в крови; дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула); исследование уровня ферритина в крови; исследование насыщения трансферрина железом; исследование кала на скрытую кровь (ДД причин анемии)*.
P.S. * КР РФ «Хроническая болезнь почек». Ассоциация нефрологов. Одобрены МЗ РФ, 2021.
г) Профилактика и лечение. Стратегии лечения нацелены на наблюдение за осложнениями АуД поликистозной болезни почек и их лечение, выполнение рекомендаций. Частое наблюдение и эффективное лечение АГ имеют важное значение, так как при ее наличии пациенты имеют большее ежегодное ↑ объема почек, более высокую частоту развития гипертрофии ЛЖ, ИБС и острых нарушений мозгового кровообращения по сравнению с пациентами с нормальным АД. Цель контроля АД, как и у других пациентов с почечной недостаточностью, - достижение бессимптомного АД <120/80 мм рт.ст.
Блокаторы рецепторов ангиотензина или иАПФ - антигипертензивные ЛП первой линии при АуД поликистозной болезни почек с целевым АД <140/90 мм рт.ст.. Для молодых (15-49 лет) пациентов с АуД поликистозной болезнью почек и АГ, находящихся на 1-2-й стадиях кистозной болезни почек, при отсутствии СД или серьезных сопутствующих ССЗ рекомендовано поддержание уровня АД 95/60-110/75 мм рт.ст. в связи с более медленным увеличением общего объема почек, большим снижением индекса массы миокарда ЛЖ и большим снижением экскреции альбумина с мочой, но без задержки снижения СКФ. Ограничение потребления соли может быть полезным при лечении АуД поликистозной болезни почек.
Толваптан (внутрь 45-90 мг утром и 15-30 мг днем, при нормальной переносимости) замедляет ↑ общего объема почек и ↓ функции почек у пациентов с нормальным клиренсом креатинина и у пациентов с ХБП на различных стадиях. Толваптан ↓ выраженность боли. Небольшой, но значимый клинический эффект может быть результатом ↓ клеточной пролиферации, прямого внутрипочечного гемодинамического эффекта, или того и другого. Но толваптан четырехкратно ↑ риск поражения печени и не переносится ~25% пациентов.
Принципы лечения ИМП и профилактики нефролитиаза, как и при других заболеваниях: стандартная противомикробная терапия и повышенное потребление жидкости. Инфекции кист почек и печени оптимально лечить липофильными АБ (ципрофлоксацин, триметоприм, клиндамицин и ванкомицин), которые способны проникать в кисты. Для выбора АБ-терапии используются посев крови или мочи с определением чувствительности.
Кровоизлияния и разрывы кист, сопровождающиеся болью и гематурией, лечат консервативно с помощью постельного режима и анальгетиков; применения НПВС следует избегать из-за их антитромбоцитарного действия и потенциальной токсичности для почек. Альтернативные ЛП: парацетамол (Ацетаминофен) 500 мг Q4H при слабой или умеренной боли, неопиаты, такие как трамадол 50 мг Q4H при умеренной и сильной боли, а также добавление опиоидов (трансдермальных или прием внутрь).
Пациентам с увеличенными почками рекомендуется не заниматься контактными видами спорта, а пациентам с сильно увеличенными почками - воздерживаться от ношения ремней и использования ремней безопасности.
Некоторые пациенты с болезненными кистами чувствительны к аспирации жидкости из кисты, удалению кисты или склерозированию этанолом.
Нефрэктомия редко показана до начала терминальной стадии ХБП. Заместительная почечная терапия, включая трансплантацию почки, эффективна, как и при других причинах терминальной почечной недостаточности.
Женщинам среднего возраста с АуД поликистозной болезнью почек требуется избегать приема эстрогенов и повторных беременностей из-за массивного кистозного ↑ печени.
Частичная гепатэктомия оказалась успешной в улучшении качества жизни таких пациентов.
Скрининговая магнитно-резонансная ангиография не рекомендуется бессимптомным пациентам без семейного анамнеза церебральных аневризм или субарахноидальных кровоизлияний, но показана пациентам с положительным личным или семейным анамнезом, а также пациентам с впервые возникшей сильной головной болью или симптомами поражения ЦНС. Ее проведение также может быть рассмотрено в случаях с пациентами профессий повышенного риска, например пилотов авиакомпаний, а также пациентам с тревожным расстройством → потеря трудоспособности.
Риск развития новой аневризмы у пациента с положительным семейным анамнезом после изначально отрицательного результата магнитно-резонансной ангиографии - 2,6% при среднем периоде наблюдения 9,8 года, поэтому в таких случаях целесообразно повторное обследование каждые 5-10 лет, особенно пациентам с ранней АГ или длительным стажем курения в анамнезе. Пациенты без симптомов с положительным семейным анамнезом церебральных аневризм и положительными результатами магнитно-резонансной ангиографии находятся под пристальным наблюдением нейрохирурга и проходят магнитно-резонансную ангиографию ежегодно.
Решение о проведении хирургического клипирования или эндоваскулярной эмболизации принимают исходя из возраста пациента, размеров аневризмы и ее расположения, а также наличия в анамнезе церебральных кровотечений.
Пациентам следует сообщить, что их дети с 50% вероятностью могут унаследовать мутацию зародышевой линии, вызывающей заболевание. Диагностика на основе ДНК наиболее эффективна для выявления мутаций зародышевой линии пренатально или до имплантации. По мере того как диагностика на основе ДНК становится все более доступной и менее дорогостоящей, а также по мере разработки перспективных вариантов лечения, консультирование становится все более важным компонентом профилактики.
- Экспериментальные методы лечения. Современные терапевтические возможности направлены на повышение пролиферации клеток кистозного эпителия и аномальную секрецию жидкости в кисты (рис. ниже). Метаболически стабильный аналог соматостатина - октреотид (40 мг каждые 28 дней) - замедляет пролиферацию почечных кист, но не замедляет ↓ функции почек, но обладает побочными эффектами. Ингибиторы серин-треониновой киназы, такие как сиролимус и эверолимус, не принесли пользы, а сиролимус небезопасен и неэффективен у пациентов с АуД поликистозной болезнью почек с почечной недостаточностью.
Сигнальные пути, которые могут быть активированы или подавлены при поликистозе почек, а также в местах проведения текущих терапевтических вмешательств. Активно регулируемые пути показаны красным, а подавляемые — синим, мишени лекарственного препарата — зеленым. Полицистин-1 и полицистин-2 опосредуют проникновение кальция в клетку, что запускает высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума через рецептор рианодина. Полицистин-2 взаимодействуете полицистином-1 для регулирования активности хранилищ кальциевых каналов и взаимодействует с инозитол-1,4,5-трифосфатным рецептором для регулирования высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума. Сниженный приток кальция, опосредованный полицистином-1/полицистином, Т внутриклеточные уровни циклического АМФ, который стимулирует через протеинкиназу А секрецию хлоридов и воды через просветную мембрану через регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе и вазопрессин-чувствительные аквапорин-2-каналы, соответственно, и активируют передачу сигналов митоген-активируемых протеинкиназ/внеклеточных киназ, регулируемых сигналами, которые также могут быть активированы неправильно локализованными рецепторами тирозинкиназ. Фосфорилирование туберина с помощью внеклеточных киназ, его неадекватное нацеливание на плазматическую мембрану из-за дефектного взаимодействия с полицистином-1, активация фактора некроза опухоли-а или подавление передачи сигналов 5'-АМФ-активированной протеинкиназы может диссоциировать туберин-хамартиновый комплекс, вызывающий активацию гомолога Ras, обогащенного мозговым гуанозинтрифосфат-связывающим белком и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR, mammalian target of rapamycin). Активация внеклеточных киназ и mTOR способствует переходу G1/S и пролиферации клеток за счет активации циклина D и трансляции белка соответственно. Повышающая регуляция передачи сигналов Wnt также активирует mTOR и митогенный путь β-катенина
Босутиниб, овальный двойной ингибитор тирозинкиназы Src/Bcr-Abl, может ↓ скорость ↑ почек, но не замедляет ↓ СКФ. Испытание фазы фактора IIа по оценке тезеватиниба, мультирецепторного ингибитора тирозинкиназы, при АуД поликистозной болезни почек продолжается.
д) Прогноз. Скорость прогрессирования ХБП выше у мужчин с плохо контролируемой АГ, связана с ранним возрастом постановки диагноза и мутациями (особенно усечением) в PKD1, а также когда общий объем почек выше. Кисты почек развиваются раньше при болезни PKD1-ассоциированной АуД поликистозной болезни почек, чем при PKD2-ассоциированной АуД поликистозной болезни почек, но скорость расширения одинакова, что указывает на то, что основное различие в фенотипе заключается в зарождении кисты.
Наличие одного пораженного члена семьи, у которого развилась терминальная стадия ХБП к возрасту 60 лет, — высокопрогнозный фактор заболевания PKD1-ассоциированной АуД поликистозной болезни почек (положительная прогностическая ценность — 100%; чувствительность — 75%), развитие терминальной стадии ХБП у члена семьи после 70 лет — фактор PKDl-ассоциированной АуД поликистозной болезни почек (положительная прогностическая ценность — 95%; чувствительность — 75%). Приблизительно 5% всех пациентов с АуД поликистозной болезнью почек с церебральными аневризмами умирают от разрыва аневризмы.
