а) Развитие почек и мочевыводящих путей. Почки и мочеполовая система (МПС) человека развиваются из трех основных эмбриональных структур: метанефрической мезенхимы, мезонефрического (вольфова) протока и клоаки (рис. 1). На 4-5-й неделе беременности зачаток мочеточника образует дивертикул мезонефрального протока.
Рисунок 1. Ключевые этапы развития мочевыводящих путей. У 4-недельного эмбриона зачаток мочеточника выходит из вольфова протока (А). Взаимодействия между ветвящимся зачатком мочеточника и метанефрической мезенхимой приводят к формированию почек. Одновременно клоака делится мочепрямокишечной перегородкой на урогенитальный синус и будущую прямую кишку (B). У 8-недельного мужского эмбриона из вольфова протока формируются придатки яичка, семенные пузырьки и каудальная часть семявыносящего протока (C). К 9-й неделе осевой рост позвоночника плода побуждает развивающуюся почку подниматься из тазовой области в свою окончательную позицию в поясничной области. Наружные гениталии развиваются между 8-й и 16-й неделями, а опускание яичек начинается на 7-м месяце беременности (D)
Взаимодействия между ветвящимся зачатком мочеточника и метанефрической мезенхимой приводят к формированию почек, при этом метанефрос подвергается эпителиальной трансформации с образованием клубочков, проксимальных и дистальных канальцев. Ветви зачатка мочеточника дают начало собирательным трубочкам, почечной лоханке, мочеточнику и треугольнику мочевого пузыря. Считается, что нефрогенез завершается к 36-й неделе беременности.
Одновременно с началом нефрогенеза уроректальная складка делит клоаку на урогенитальный синус и будущую прямую кишку. Мезонефральный проток развивается в треугольник мочевого пузыря, который является задней частью стенки мочевого пузыря. Между 5-й и 6-й неделями беременности появляется второй половой проток (мюллеров), который проходит параллельно вольфову протоку.
У эмбрионов мужского пола мюллеров проток впоследствии регрессирует, а вольфов проток развивается в придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырь и семяизвергающий канал. У женщин вольфов проток регрессирует, а мюллеровы протоки сливаются, образуя мочеточниково-влагалищный зачаток, который сливается с урогенитальным синусом и дает начало матке, маточным трубам и проксимальному отделу влагалища. Остатки аллантоиса образуют урахус — фиброзный тяж, соединяющий мочевой пузырь с пупком.
б) Аномалии развития мочевыводящих путей (МВП). ВПР почек и МВП включают разнообразные структурные ВПР, возникающие в результате дефектов развивающейся МПС. Эти аномалии встречаются на 1:500 УЗИ плода и составляют 20-30% всех ВПР, выявляемых в пренатальном периоде. Хотя семейные случаи часто вызваны мутациями одного гена, большинство ВПР спорадические и, по-видимому, обусловлены сложными взаимодействиями нескольких генетических вариантов и факторов окружающей среды.
Наиболее частым ВПР (20%) является обструкция мочеиспускательного канала. Аномалии почечной паренхимы включают агенезию, гипоплазию, дисплазию, мальротацию и эктопию. Аномалии лоханочно-мочеточниковой системы включают мегауретер, эктопию мочеточника, подковообразную почку, удвоение собирательной системы и пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Одновременно может возникать патология клапана задней уретры.
Пренатальный УЗИ-мониторинг значительно улучшил диагностику и своевременность начала терапии, но эта патология остается важной причиной младенческой смертности и заболеваемости у детей старшего возраста и взрослых, включая прогрессирование почечной недостаточности.
1. Агенезия почек. Агенезия почек возникает вследствие полного нарушения нефрогенеза. Односторонняя агенезия может быть изолированной или частью синдромного поражения, например синдрома Тернера. Как изолированное заболевание полное отсутствие одной почки встречается у 1:1000-1500 человек. У мужчин частота агенезии выше, чаще встречается с левой стороны; у 50% пациентов ипсилатеральный мочеточник и треугольник мочевого пузыря также отсутствуют.
Оставшаяся почка обычно увеличена вследствие компенсаторной гипертрофии, но может быть эктопированной/неправильной формы. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс на противоположной стороне наблюдается у 30% пациентов.
Агенезии почек обычно сопутствуют аномалии гениталий, что позволяет предположить нарушение онтогенеза данной области. У женщин отсутствие ипсилатеральной маточной трубы и ВПР матки и влагалища являются результатом неправильного развития мюллерова протока, тогда как у мужчин структуры, происходящие из вольфова протока, такие как семявыносящий проток и семенные пузырьки, часто отсутствуют.
Другие сопутствующие ВПР могут касаться ССС (30%), опорно-двигательного аппарата (14%) и надпочечников (10%). Односторонняя агенезия почек обнаруживается у 30% пациентов с VACTERL-синдромом* — дефекты позвоночника, анального канала, сердца, трахеи и пищевода, почек и конечностей.
Двусторонняя агенезия почек встречается у 1:4000 новорожденных в сочетании с фенотипом Поттера, который включает гипоплазию легких, характерные черты лица и деформации позвоночника и конечностей. При рождении у этих новорожденных наблюдается критическая степень гипоплазии легких, несовместимая с жизнью. Семейные случаи односторонней и двусторонней агенезии почек, почечной дисплазии и врожденного гидронефроза возникают при синдроме наследственной почечной адисплазии (Менделевское наследование у человека, онлайн-версия, номер 191830), редкой аутосомно-доминантной болезни с переменной пенетрантностью.
2. Гипоплазия почек. Термин «гипоплазия почек» подразумевает маленький размер почек с нормально дифференцированными нефронами, количество которых уменьшено. «Олигомеганефрония» подразумевает двустороннюю гипоплазию почек с заметным уменьшением количества нефронов и обусловленной этим гипертрофией отдельных клубочков и канальцев. Это нарушение возникает спорадически как изолированный ВПР, который необходимо дифференцировать от приобретенной атрофии почек и генетических нарушений, нефронофтиза и аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (ранее известной как медуллярная кистозная болезнь почек). Функция почек снижается медленно с прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности на 2-3-м десятилетии жизни.
3. Дисплазия почек. Дисплазия почек может быть сопряжена с различными аномалиями размеров почек и возникает в результате нарушения метанефрической дифференцировки, в результате которой формируются патологические и/или не полностью дифференцированные структуры почек. Маленькие диспластические почки обычно называют апластическими. Большие диспластические почки часто имеют кистозное перерождение; тяжелым вариантом является мультикистозная почка.
Односторонняя дисплазия может протекать бессимптомно и во взрослой жизни. Маленькие апластические и большие поликистозные диспластические почки не функционируют, должны быть дифференцированы с агенезией почек проводится с помощью визуализирующих методов исследования. Ипсилатеральный мочеточник, как правило, атрезирован. Контралатеральные ВПР, в том числе обструкция и пузырно-мочеточниковый рефлюкс, довольно распространенное явление. Односторонние поликистозные почки со временем атрофируются и часто исчезают.
Односторонняя аплазия и поликистозная дисплазия могут быть проявлениями синдрома наследственной адисплазии почек. Двусторонняя поликистозная дисплазия почек у новорожденных несовместима с жизнью.
4. Аномалии структуры почек и мочеточников:
4.1 Мальротация почек и эктопия. Развитие метанефрической почки начинается каудально. К 9-й неделе беременности почка поднимается до места своего окончательного расположения (L1-L3), а почечная лоханка поворачивается на 90° по направлению к средней линии. Аномалии подъема и/или неполный поворот встречаются довольно часто. Двусторонняя почечная эктопия часто сопровождается сращением почек.
Наиболее распространенной аномалией слияния является подковообразная почка, которая встречается у 1:500 новорожденных с соотношением М/Ж 2:1. Подъему почек препятствует нижняя брыжеечная артерия (рис. 2 А). Перекрестная эктопия почек может быть с/без сращения почек. Добавочные (дополнительные) почки обычно расположены атипично и расположены в различных местах. Хотя почти у 1/3 пациентов с почечной эктопией симптомы отсутствуют, сопутствующая мальротация почечной лоханки увеличивает риск гидронефроза, инфекции и образования камней.
Рисунок 2. Нарушения развития мочевыводящих путей. А — подковообразная почка. B — эктопический мочеточнике последующим уретероцеле. C — мегауретер с аперистальтическим сегментом (стрелка). D — обструкция выходного отверстия мочевого пузыря, вызванная задним клапаном уретры
4.2 Аномалии лоханок и мочеточников. Обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента препятствует оттоку мочи из почечной лоханки в мочеточник. Это одно из наиболее часто встречающихся патологий МВП у младенцев, возникающее у 1:500 новорожденных. При врожденной обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента часто встречаются урологические аномалии в контралатеральной системе, например агенезия, дисплазия почек, мультикистозная дисплазия и пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента может возникать у взрослых вторично вследствие внешней компрессии, перегиба и стеноза проксимального отдела мочеточника. Хирургическое вмешательство показано при сопутствующей почечной дисфункции, пиелонефрите, камнях и боли.
Гидрокаликс/гидрокаликоз представляет собой расширение большой чашечки, которое может быть результатом внутренней обструкции, например при инфундибулярном стенозе или внешнем сдавлении лоханки, вызванном сосудом/парапельвикальной кистой. Для сравнения: мегакаликоз представляет собой необструктивную диспластическую патологию, встречающуюся преимущественно у мужчин, при которой чашечки расширены и увеличены в количестве. Гипоплазия мозгового вещества почек при этом приводит к мальформации почечных сосочков.
Дивертикулы чашечки — кистозные образования, соединенные узким каналом с прилегающей малой чашечкой. При визуализации дивертикулы обычно заполняются контрастным веществом, что отличает их от паренхиматозных кист почек.
Частичное удвоение лоханки и мочеточника — распространенная аномалия, которая чаще встречается у женщин, обычно носит односторонний характер и клинически незначима.
4.3 Аномалии мочеточников. Эктопия мочеточников обычно представляет собой полное удвоение мочеточника и почек. Двусторонняя патология встречается в 10% случаев. Эктопический мочеточник обычно выходит из верхнего полюса дуплексной почки и соединяется ниже нормального пузырно-мочеточникового перехода с нижним треугольником мочевого пузыря/проксимальным отделом уретры. Эктопия мочеточников встречается гораздо чаще у женщин, а места их прикрепления могут включать влагалище и вульву, что приводит к недержанию мочи. Эктопический мочеточник часто сопровождается уретероцеле — кистозным расширением терминального отдела мочеточника (см. рис. 2, В). У детей уретероцеле может сопровождаться ИМП и обструкцией шейки мочевого пузыря/контралатерального мочеточника.
У взрослых клинические проявления обычно включают сопутствующую ИМП/камни мочеточника/сочетание этих патологий.
Мегауретер — чрезмерно расширенный мочеточник — имеет множество потенциальных причин, в том числе внутренняя обструкция мочеточника камнем, обструкция оттока из мочевого пузыря, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и внешняя компрессия дистального отдела мочеточника. Напротив, первичный мегауретер возникает в результате функциональной обструкции дистального отдела мочеточника, обусловленной аперистальтическим сегментом (рис. 2, С).
4.4 Пузырно-мочеточниковый рефлюкс. В норме рефлюкс мочи из мочевого пузыря в мочеточники предотвращается в пузырно-мочеточниковом соединении с помощью функционального механизма, подобного клапанному. Нормальное функционирование этого клапана зависит от нескольких важных факторов, таких как интрамуральная длина мочеточника, положение мочеточникового отверстия в мочевом пузыре и целостность мускулатуры стенки мочевого пузыря.
Первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс возникает из-за несостоятельности пузырно-мочеточникового соединения при коротком подслизистом сегменте мочеточника и латеральном эктопическом положении его устья. По оценкам, это происходит у 1-2% детей. Семейная кластеризация пузырно-мочеточникового рефлюкса предполагает вклад генетических факторов в патогенез. Однако единого мнения о наследовании нет.
По мере удлинения с возрастом интрамурального мочеточника первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс имеет тенденцию к уменьшению/исчезновению. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс может возникать у детей вторично на фоне аномального обструктивного развития нижних отделов МВП, например при синдроме триады задних клапанов уретры, у взрослых же — в результате наличия образования, которое закупоривает мочевой пу-зырь/уретру. При первичном и вторичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе внутрипочечный рефлюкс может привести к развитию рефлюкс-нефропатии — тубулоинтерстициального поражения, характеризующегося грубым рубцеванием полюсов почек. Кроме того, гломерулярное поражение, соответствующее фокальносегментарному гломерулосклерозу, может вызывать протеинурию, АГ и прогрессирующую потерю почечной функции.
Первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс диагностируется у 30-40% детей, подвергающихся визуализирующему исследованию после ИМП. Тактика ведения этих детей спорная как в отношении АБ-профилактики, так и в отношении хирургической коррекции. Тем не менее существует общее мнение, что частые ИМП, более высокая степень пузырно-мочеточникового рефлюкса и наличие дисфункции мочевого пузыря и кишечника являются особыми факторами риска рубцевания коркового слоя почек; при этом от дисфункции мочевого пузыря и кишечника зависят скорость спонтанного разрешения рефлюкса и успех эндоскопической операции.
В РКИ детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом I—IV степени антимикробная профилактика не снижала риск рубцевания почек, значительно чаще встречавшегося в почках с рефлюксом IV степени, чем в почках с рефлюксом низкой степени или без рефлюкса. Хирургическая коррекция является традиционной основой лечения тяжелых степеней пузырно-мочеточникового рефлюкса, тем не менее эндоскопическая инъекция сополимера полиакрилата и полиспирта может купировать пузырно-мочеточниковый рефлюкс IV и V степени с эффективностью 83%, что сопоставимо с хирургической коррекцией. Дальнейшие исследования проводятся с целью определения, должен ли этот минимально инвазивный подход, который можно при необходимости повторить, стать терапией первой линии у таких пациентов.
5. Аномалии нижних отделов мочевыводящих путей:
5.1 Синдром триады (синдром «сливового живота», синдром Игла-Барретта). Синдром триады, также называемый синдромом «сливового живота» или синдромом Игла-Барретта, включает совокупность аномалий, таких как врожденное отсутствие/недостаточность мускулатуры брюшной стенки, расширение мочеточника, утолщение стенки мочевого пузыря, гипоплазия предстательной железы и двустороннее неопущение яичек (крипторхизм). Полный синдром встречается только у мужчин, а выжившие обычно бесплодны.
У пациентов с неполным синдромом могут быть аномалии мускулатуры брюшной стенки, мочевого пузыря и верхних отделов МВП; 3% этих пациентов — женщины. Хотя точные молекулярные механизмы еще не известны, дефекты мезенхимального развития, по-видимому, провоцируют плохую дифференцировку простаты и мочевого пузыря, аплазию гладкой мускулатуры мочеточника с последующим отсутствием его перистальтики и различной степени дисплазии почек. Три четверти пациентов с синдромом триады имеют сопутствующие ВПР сердечно-легочной системы, ЖКТ и скелета. В раннем послеродовом периоде прогноз зависит от степени тяжести экстраурогенитальных аномалий. Отдаленные исходы коррелируют со степенью дисплазии почек и эффективностью уродинамического лечения.
5.2 Аномалии мочевого пузыря. Экстрофия мочевого пузыря возникает в результате дефекта закрытия средней линии, затрагивающего нижний отдел передней брюшной стенки, мочевой пузырь и наружные половые органы. Эти аномалии причисляют к первичному дефекту дифференцировки клоакальной мембраны, но точные молекулярные механизмы неизвестны. В тяжелых случаях экстрофия мочевого пузыря может сопровождаться отсутствием перфорации ануса и атрезией прямой кишки. Клинические исследования предполагают корреляцию между эффективностью реконструкции мочевого пузыря и долгосрочным сохранением функции почек.
У взрослых нейропатический/нейрогенный мочевой пузырь имеет множество этиологических факторов, например травма ЦНС, инсульт, такие неврологические заболевания, как болезнь Паркинсона, травмы позвоночника, рассеянный склероз и повреждение периферических нервов при травме/хирургическом вмешательстве. У детей миеломенингоцеле (spina bifida) является наиболее частой причиной нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Другие формы миелодисплазии, например спинальный дизрафизм (расщепление дужек позвонков) и агенезия крестца, относятся к менее распространенным причинам.
5.3 Клапаны задней уретры. У младенцев мужского пола клапаны задней уретры являются наиболее частой причиной нарушения оттока из мочевого пузыря, что приводит к двустороннему гидронефрозу и мегауретерам. Однако среди всех младенцев с гидронефрозом только 10% имеют клапаны задней уретры. Обструкция уретры возникает из-за недостаточной реабсорбции складок слизистой в задней части уретры, чуть дистальнее семенного холмика простатической части уретры. В результате проксимальный отдел уретры расширяется, развиваются гипертрофия и трабекуляция стенки мочевого пузыря, сопутствующий пузырно-мочеточниковый рефлюкс и различной степени дисплазии почек (см. рис. 2, D).
Стратегии хирургического лечения зависят от возраста ребенка и степени сопутствующей ХБП. Выживаемость и отдаленный исход в отношении дисфункции почек зависят от тяжести сопутствующей почечной дисплазии.
