Синдром Прадера-Вилли (СПВ) характеризуется перееданием, избыточным весом и рядом других соматических и поведенческих проявлений. Заболевание встречается с частотой около 1 на 7000 детей, доживших до одного года (Akefeldt et al., 1991). Распространенность синдрома среди мальчиков и девочек примерно одинакова.
а) Патогенез. Синдром Прадера-Вилли (СПВ) вызван отсутствием на отцовской ДНК хромосомного локуса 15q11. Возможна делеция отцовского гена или дисомия по материнской линии. В ходе одного из исследований было выявлено, что отцы предварительно контактировали с бензолом (Akefeldt et al., 1995). Примерно в половине случаев синдром связан с интерстициальной хромосомной делецией 15q11—13 (Ledbetter et al., 1982; Mattei et al., 1983; Caldwell и Taylor, 1988). Практически во всех случаях делеция имеет отцовское происхождение (Butler et al., 1986; Knoll et al., 1989). Приблизительно в 40% случаев, без цитогенетических делеций, делеции выявляются при исследовании ДНК, а в 60% случаев отмечается дисомия всей или части 15-й хромосомы матери (Mascari et al., 1992). СПВ и синдром Ангельмана являются классическими образцами импринтинга, то есть различного экспрессирования гена в зависимости от пола родителя, передавшего ген.
Ген синдрома Прадера-Вилли экспрессируется только при наследовании от отца (Wevrick et al., 1994). В случаях, когда не выявлено аномалий 15-й хромосомы, необходимо повторное клиническое обследование для выявления другого заболевания, такого как синдром Смита-Магениса (Greenberg et al., 1991).
Пациенты с делецией имеют более типичные проявления, чем при ее отсутствии (Mattei et al., 1983), хотя атипичные формы заболевания отмечались и в случаях подтвержденной делеции 15q (Pauli et al., 1983; Schwartz et al., 1985; Miike et al., 1988). В рамках исследования было проведено сравнение 21 ребенка с делецией и 18 детей с нормальным хромосомным набором с высокой разрешающей способностью (Butler et al., 1986). Различия между двумя группами были выражены минимально. Чуть больше половины пациентов с делецией (11 из 21) ходили к 24 месяцам (по сравнению с двумя третями пациентов без делеции). У детей с делецией отмечались более светлые волосы, чем у детей без нее, и у всех были голубые глаза, в то время как только 13 из 18 детей без делеции были голубоглазыми (Lee et al., 1994).
б) Диагностика. Клинический диагноз синдрома Прадера-Вилли (СПВ) подтверждается типичными изменениями ДНК, выявляемыми при анализе на ген синдрома Прадера-Вилли на 15-й хромосоме FISH-методом.
В период новорожденности данное заболевание следует заподозрить в случае низкой массы тела при рождении, заметной гипотонии, нарушения глотания, требующего кормления через зонд, и дисморфизма. В более старшем возрасте признаками заболевания могут быть ожирение и аномалии лица. Следует проводить дифференциальную диагностику СПВ и нейромышечных заболеваний и гипотонии, связанных с заболеваниями мозга. Необходимо рассматривать врожденную мышечную дистрофию, миотоническую дистрофию новорожденных и врожденные миопатии. Тем не менее, при СПВ на первый план выступает дисморфизм, а также нарушения сосания и глотания без значимых нарушений дыхания. В более старшем возрасте может вставать вопрос о других причинах гипотонии мозгового происхождения. Результаты биопсии мышц (которой следует избегать), уровень креатинкиназы крови и показатели электромиограммы (ЭМГ) не выходят за пределы нормы.
Синдром Коэна (Norio et al., 1984) может имитировать синдром Прадера-Вилли и передается аутосомно-рецессивным путем. Особую диагностическую значимость имеют аномалии глаз (хориоретинальная дистрофия, атрофия зрительного нерва). Признаком данного заболевания являются аномалии зубов.
Возможен широкий разброс клинических проявлений отдельных случаев, включая слабовыраженные формы. У многих детей могут отсутствовать выраженные трудности в обучении. Таким образом, диагноз синдрома Прадера-Вилли стоит рассматривать во всех случаях «чрезвычайно толстых и голодных» детей с проявлениями поведенческого фенотипа.
в) Клинические проявления. Клинические проявления синдрома очень характерны, особенно в период новорожденности; при осмотре в более позднем возрасте большую роль при постановке диагноза играет типичный неонатальный анамнез. Новорожденные с синдромом Прадера-Вилли обычно рождаются в срок, но масса тела не соответствует гестационному возрасту. 30% детей рождаются в ягодичном предлежании. С рождения у пациентов отмечается тяжелая мышечная гипотония, поэтому часто предполагается наличие мышечного заболевания. Нарушения глотания требуют питания через зонд в течение 2-5 недель. Дисморфические проявления соответствуют кариотипу, определение которого требуется практически во всех случаях (Stephenson, 1980). В дальнейшем клиническая картина меняется. Наиболее характерными признаками являются гиперфагия и ожирение, развивающиеся у большинства детей к концу второго года жизни.
Для поздней стадии заболевания характерно выраженное ожирение, стойкая гипотония и часто слабость проксимальных отделов и относительно слабо выраженная задержка умственного развития со средним коэффициентом IQ 65 (Butler et al., 1986), хотя до 10% взрослых пациентов могут иметь нормальный коэффициент IQ (Clarke et al, 1989; Greenswag, 1987). К частым проявлениям относятся также гипогонадизм, крипторхизм, низкорослость и маленький размер лица, носа, ушей, кистей и стоп (Holm et al., 1993). Часто встречается характерный внешний вид с маленькой «круглой» головой и миндалевидными глазами.
Взрослые с синдромом Прадера-Вилли характеризуются низким ростом, избыточной массой тела, когнитивными нарушениями и эмоциональной лабильностью. У многих пациентов отмечается кифоз, сколиоз и остеопороз. Слабо развиты двигательные навыки, повышен аппетит (Greenswag, 1987; Lee, 2002) и имеется характерный поведенческий фенотип, включающий дерматилломанию и другие варианты поведения со склонностью к повторяющимся действиям (Akefeldt et al., 1991).
В атипичных случаях возможна задержка умственного развития тяжелой степени (3%) или нормальные когнитивные способности. Иногда у пациентов может не быть ожирения, а в редких случаях отмечалась кахексия (Miike et al, 1988).
Синдром Прадера-Вилли (СПВ)
Результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что задержка умственного развития не является обязательным проявлением (Clarke et al., 1989), и зарегистрированы случаи микроделеции 15ql 1, сопровождающиеся всеми проявлениями синдрома за исключением задержки умственного развития, низкого роста и маленьких стоп и кистей (Akefeldt et al., 1991). В настоящее время считается, что СГ1В с классически описанными симптомами может являться частью фенотипа, включающего определенные поведенческие проявления с дебютом на первом году жизни.
Если ребенок начинает толстеть на втором или третьем году жизни, родители часто обращаются за помощью. В это время ребенок может быть необычно послушным или спокойным, но быть подверженным эпизодам раздражительности и чрезвычайно тяжелым и деструктивным приступам гнева. Гнев обычно немедленно сменяется «исходной» пониженной активностью и угрызениями совести. Результаты недавних исследований позволяют предположить, что обсессивно-компульсивное поведение иногда чрезвычайно напоминает расстройства аутистического спектра, но в ходе контрольных исследований не удалось выявить превышающую ожидаемую частоту расстройств аутистического спектра, принимая во внимание степень общей неспособности к обучению (Descheemaeker et al., 2006).
Большинство детей с синдромом Прадера-Вилли обладает странной привычкой ковырять кожу и наносить себе раны, синяки и царапины. Большая часть детей с синдромом Прадера-Вилли страдает булимией во время обострения. Они готовы на что угодно для получения доступа к еде в холодильнике, морозилке или кладовке. Большинство родителей вынуждено применять замки для ограничения доступа детей к еде. Даже в ходе научных исследований была наглядно продемонстрирована неспособность данных пациентов прекратить есть (в экспериментальных условиях).
г) Лечение синдрома Прадера-Вилли. Следует информировать родителей о природе состояния их детей. Во всех случаях необходимы беседы и печатные пособия. Врачи, диетологи, психологи (и сами родители) часто винят родителей в выраженном ожирении детей. Сопутствующие нарушения поведения часто приводят к направлению пациентов в детскую психиатрическую службу. Без подтвержденного диагноза существует большой риск, что консультирование будет сконцентрировано на воспитании как основе имеющихся отклонений. Положительное психологическое влияние на родителей оказывает информация о практически идентичных поведенческих проблемах у других детей с синдромом Прадера-Вилли. Важным моментом является обращение родителей в национальную или региональную группу поддержки больных с синдромом Прадера-Вилли.
Следует посоветовать родителям (хотя большинство из них начинают делать это самостоятельно) запирать холодильники, буфеты и прочее. При очень строгом контроле со стороны родителей и сотрудников школы иногда удается заставить ребенка худеть и даже достигнуть нормального веса. Тем не менее, соблюдение данного строгого режима, безусловно, очень сложно и не следует винить семью, которая не сможет справиться со всеми ограничениями. Для снижения веса (и необычайно высокого уровня серотонина в спинномозговой жидкости) при синдроме Прадера-Вилли применялись различные диеты и препараты, включая фенфлурамин, но даже в случае временного успеха долгосрочный эффект не был достигнут.
Последние 10 лет в качестве компонента полной программы лечения детей и взрослых с синдромом Прадера-Вилли начато применение гормона роста. Применение данного препарата приводит к достижению более высокого роста и некоторому улучшению умственных способностей. Тем не менее, присутствует предположение о возможности развития значимых (и иногда опасных) побочных эффектов у некоторых пациентов, что означает необходимость назначения терапии гормоном роста только врачами-специалистами, работающими в данной области.
