В 1968 г. Жаклин Нунан сообщила о поражающем мужчин и женщин синдроме, который характеризовался многими проявлениями, сходными с синдромом Тернера.
а) Распространенность. Большинство авторов ссылается на распространенность заболевания 1 на 1000-2500 живорожденных. Тем не менее, данная информация не основывается на популяционных исследованиях. Синдром Нунан является причиной гибели плодов, таким образом, частота заболевания превышает его распространенность, но установить несоответствие данных показателей не представляется возможным.
б) Клинические проявления и клиническая диагностика. Диагноз синдрома Нунан устанавливается на основании клинических проявлений путем выявления основных признаков. Несмотря на отсутствие четких диагностических критериев, ключевые проявления заболевания хорошо выражены (Allanson, 1987; Fragale et al., 2004): низкорослость, широкая или крыловидная шея, как при синдроме Тернера, пороки сердца (и различные варианты нарушений коагуляции и лимфатических дисплазий), необычная форма грудной клетки с килевидной верхней частью и воронкообразной нижней частью, низко расположенные соски, крипторхизм у мальчиков и характерное строение лица.
Общий вид лица меняется с возрастом, характерные черты наиболее выражены в период новорожденности, умеренно выражены в детстве и едва уловимы во взрослом возрасте (Allanson, 1987). Основные проявления вне зависимости от возраста, включают низко расположенные развернутые назад уши с толстыми завитками, ярко-голубой или сине-зеленый цвет радужки, широко расставленные глаза с эпикантом и толстые или свисающие веки.
Часто отмечаются некоторые затруднения в обучении (выраженная неспособность к обучению встречается редко). В среднем IQ составляет около 85 (от этого значения возможно колоколообразное распределение показателей IQ). Показатель IQ исполнения заданий несколько выше, чем показатель вербального IQ.
Очень часто встречаются нарушения координации; примерно в половине случаев имеются множественные проявления нарушения развития координации. Явного «поведенческого фенотипа» не установлено (Lee DA et al., 2005).
в) Генетическая диагностика и патогенез. С синдромом Нунан связано три гена: мутации гена PTPN11 выявляются в 50% случаев (Allanson, 2002); мутации гена KRAS выявляются у 5-10% пациентов, у которых не выявлены мутации гена PTPN11 (Schubbert et al., 2006); мутации гена SOS1 могут быть выявлены у 10-20% пациентов, у которых не были обнаружены мутации двух других генов (Lee J. S. et al, 2005). Предполагается, что могут быть выделены дополнительные локусы. Возможно проведение клинического молекулярного генетического тестирования (обычно методом анализа последовательностей), включая пренатальную диагностику.
Оба гена (PTPN11 и KRAS) располагаются на 12-й хромосоме, но на очень удаленных друг от друга участках. Ген PTPN 11 кодирует фосфатазу белка тирозина, широко распространенного внеклеточного белка, который играет ключевую роль в клеточном ответе на действие факторов роста и молекул клеточной адгезии, оказывает модулирующее воздействие на клеточную пролиферацию, дифференцировку, миграцию и апоптоз (Fragale et al., 2004). Аномалии белка KRAS индуцируют гиперчувствительность клеток предшественниц гемопоэза к факторам роста и приводят к нарушению специфической регуляции передачи сигнала клеточным линиям.
Мутации гена KRAS с образованием аномально функционирующих белков могут быть несовместимы с жизнью. Миссенс-мутации гена SOS1 приводят к нарушению кодирования RAS-специфичного фактора замены гуанин-нуклеотида и могут быть причиной развития синдрома приблизительно в 20% случаев.
