Синдром Гийена-Барре у ребенка (СГБ, острая воспалительная невропатия, острый полирадикулоневрит)
Приобретенные невропатии по происхождению чаще всего воспалительные, но их также могут вызвать различные токсины и неопределенные процессы.
Воспалительные поражения периферической нервной системы включают две группы диффузных заболеваний: острые полиневропатии, также обозначенные термином полирадикулоневрит, и намного менее частые хронические прогрессирующие полиневропатии. Локальные воспалительные невропатии относительно распространены, хотя их механизмы малоизвестны.
Синдром Гийена-Барре (СГБ, острая воспалительная невропатия, острый полирадикулоневрит) — острое воспалительное заболевание периферических нервов, характеризующееся клинически прогрессирующей слабостью, которая обычно появляется спустя несколько дней после вирусной болезни или иммунизации. Суть взаимосвязей дисфункции нерва и инфекции до конца не понята, но иммунологический механизм играет важную роль. Наиболее частая форма характеризуется патоморфологически острой демиелинизацией, но острая моторная аксональная невропатия (ОМАН) и острая моторная и сенсорная аксональная невропатия (ОМСАН) вследствие острого аксонального дегенеративного процесса стали выявляться все чаще с отчеливым летним пиком заболеваемости, особенно в Китае, Японии, Мексике, Корее и Индии, но также и в других странах (van der Meche et al., 1991; Thomas, 1992; Feasby et al., 1993).
Выявление клинически сходных случаев СГБ одного с первично демиелинизирующими поражениями, и другого с тяжелым и, вероятно, первичным аксональным повреждением (Feasby et al., 1986; McKhann et al., 1993), указывает на вероятность двух различных механизмов ('Ihomas, 1992; Feasby et al., 1993).
а) Патоморфология. Синдром Гийена-Барре (СГБ) характеризуется наличием воспалительных поражений, рассеянных по всей периферической нервной системе от передних и задних корешков до дистальных ветвей (Prineas, 1981). При разнообразии демиелинизации, поражения представляют собой области потери миелина с отеком и наличием лимфоцитов и макрофагов. Начальное место поражения в основном находится в перехвате Ранвье. Миелин повреждается в основном макрофагами, которые проникают через базальную мембрану вокруг нервных волокон и обдирают миелин с аксона и тел шванновских клеток. В других случаях развивается везикулярный распад миелина в виде «мыльных пузырей» (Hafer-Macko et al., 1996).
Данное проявление связано с наличием иммуноглобулинов и комплемента на наружной поверхности связанной шванновской клетки. В меньшинстве случаев встречается демиелинизация, связанная с макрофагами, несмотря на малочисленность лимфоцитов. Такие случаи обусловлены скорее действием антител, чем Т-лимфоцитарным аутоиммунным процессом (Homavar et al., 1991). Прерыв аксонов с последующей валлеровской дегенерацией присутствует только в самых тяжелых случаях с интенсивным воспалением. Пролиферация шванновских клеток встречается в дальнейшем течении болезни, вероятно как первый шаг в процессе ремиелинизации.
При аксональных формах, ОМАН и ОМСАН, преобладает дегенерация валлеровского типа с небольшими признаками демиелинизации или лимфоцитарной инфильтрации. При ОМАН сенсорные аксоны в значительной степени сохранны. Помимо аксональных дегенеративных изменений, в моторных нейронах виден хроматолиз (Griffin et al., 1995, Visser et al., 1995).
б) Патогенез. Наблюдаемые при острой воспалительной демиелинизирующей форме синдрома Гийена-Барре (СГБ) (ОВДП) патологические изменения сходны с проявлениями острого аллергического неврита, вызываемого у экспериментальных животных иммунизацией гомогенизатами периферических нервов или чужеродным миелином, так же как и пассивным переносом Т-клеток, активированных в отношении белков или пептидов миелина. У людей иммунологические механизмы все еще неясны, и вклад гуморальных и клеточных факторов все еще является предметом дискуссий, однако роль гуморальных факторов представляется безусловно важной. Внутриневральная инъекция сыворотки от пациентов с синдромом Гийена-Барре (СГБ) вызывает демиелинизацию у животных (Feasby et al., 1982).
Антитела к миелину были продемонстрированы у пациентов с СГД за счет связывания компонента комплемента С1 и особенно высоки в начале болезни (Koski et al., 1986). Некоторые антитела были найдены в миелиновых оболочках и на клетках Шванна, но в случаях ОВДП не был идентифицирован ни один свободный антиген.
Активированные компоненты комплемента СЗа и С5а были найдены в ЦСЖ (Hartung et al., 1987). Наиболее привлекательная гипотеза состоит в том, что патогенный механизм способен повредить шванновскую клетку с высвобождением ее антигенов, запускающих каскад событий с последующей сегментарной демиелинизацией, в свою очередь ответственной за множественные блоки проведения (Sumner, 1981), которые являются электрофизиологической основой клинических проявлений СГБ.
Молекулярная мимикрия, вовлекающая антигены, распределенные между липополи- или олигосахаридами клеточной оболочки/капсулы микроорганизмов предшествующих инфекций и похожие мишени на аксонах, является ключевым элементом при аксональных формах СГБ. Campylobacter jejuni чаще всего описывается как причинный фактор ОМАН и ОМСАН. Несколько серотипов С. jejuni связаны с СГБ, особенно тип Пеннера HS/019. Высокие титры антител против ганглиозидов GM1 и GD1b выявляются в значительной доле случаев, особенно связанных с кампилобакпгерной инфекцией (Gregson et al., 1993; Vriesendorp et al., 1993). Анти-GQlb антитела имеются более, чем в 85% случаев синдрома Миллера Фишера с атаксией, арефлексией и офтальмоплегией (см. ниже) (Yuki et al., 1993). Экстраокулярные нервы, перехваты Ранвье соматических нервов и клетки ганглиев дорсальных корешков связывают анти-GQ1b антитела, возможно, объясняя специфичность клинических проявлений. Эти антитела обнаруживаются и при ОВДП с офтальмоплегией.
Было продемонстрировано, что антитела к GQ1b и GM1 блокируют нервно-мышечную передачу in vitro. Анти-GM1 антитела вмешиваются в функционирование ионных каналов перехватов (Takigawa et al., 1995). С помощью этих данных можно объяснить быстрые изменения мышечной силы, иногда заметные на ранней стадии заболевания и в ответ на терапию иммуноглобулином.
в) Эпидемиология. Синдром Гийена-Барре (СГБ) обычно встречается у детей старше 3-4 лет, но описаны случаи раннего и даже неонатального дебюта (А1-Qudah et al., 1988). Общая частота синдрома Гийена-Барре (СГБ) —1,9 случаев на 100000 населения (Larsen et al., 1985). Уровень заболеваемости у австралийских детей в возрасте до 15 лет был приблизительно 0,8 на 100000 в год (Morris et al., 2003). Заболевание обычно развивается через 2-4 недели после инфекции или иммунизации ((ones, 1996). Среди идентифицированных вирусных агентов часто указывались вирусы группы герпеса (цитомегаловирус, CMV; вирус Эпштейна-Барр, EBV) (Dowling и Cook, 1981), и значительное внимание уделено иммунизации против бешенства (Hemachudha et al., 1988) и против гриппа (Poser и Behan, 1982).
Другие вирусные агенты, такие, как возбудитель гепатита С (MacLeod, 1987; De Klippel et al., 1993) и вирус ветряной оспы (Sanders et al., 1987) выявляются менее часто, и четкая связь определена только для CMV и EBV (Jones, 1996). Полиовирусная инфекция не является причиной (Rantala et al., 1994).
Инфекция С. jejuni, часто с диареей, является наиболее распространенной инфекцией, предшествующей СГБ и, даже более того, варианта Миллера Фишера (Vriesendorp et al., 1993, Jones 1996). Из 100 пациентов, изученных Winer et al. (1988), у 38% были симптомы со стороны дыхательной системы и у 17% симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Серологическое подтверждение С. jejuni (14%) и CMV инфекции (11%) встречалось значительно чаще у больных, чем в контрольных группах.
г) Клинические симптомы. В типичном случае СГБ начинается внезапно со слабости, обычно поражающей нижние конечности. Затем следуют параличи с восходящим течением. Паралич генерализован в половине случаев, преобладает в дистальных отделах конечностей в 30%, и симметричен, хотя незначительные различия весьма распространены, и сообщалось о грубой асимметрии у редких пациентов (Jones, 1996). В 20% случаев преобладает проксимальное поражение. Лицевой нерв поражается в 50% случаев, часто с двух сторон (Hung et al., 1994). Офтальмоплегия встречается в 3% случаев (Dehaene et al., 1986). Неврит зрительного нерва нетипичен (Behan et al., 1976). Отек соска зрительного нерва также может быть связан с повышенным внутричерепным давлением (Morley и Reynolds, 1966), но изменения сознания описываются нередко, и симптомы со стороны ЦНС были найдены у 5 из 24 пациентов Bradshaw и Jones (1992), объективные признаки поражения ЦНС достаточно нетипичны (Willis и Van den Bergh, 1988) и, судя по нашему опыту, явно редки. Сенсорные симптомы присутствуют приблизительно в половине случаев.
Боль часто заметна в начале, в то время как парестезии и гипестезии присутствуют только у немногих детей старшего возраста.
Глубокие сухожильные рефлексы утрачены рано в 83% случаев, даже в непарализованных областях (Winer et al., 1988). Потеря глубокой чувствительности при дальнейшем течении часто обнаруживается при осмотре.
Паралич дыхательных мышц является обычным осложнением СГБ, часто с необходимостью респираторной поддержки (Ropper, 1992). Легкая дыхательная недостаточность развивается еще чаще, приводя к гиперкарбии. В сиднейском исследовании 71 случая детского возраста с 1988 до 2004 гг. признаки респираторного поражения были в 30% случаев (21 пациент), но только в пяти случаях потребовалась вентиляция. Вегетативная патология присутствует у многих пациентов и способна вызывать гипотензию, гипертензию, аритмию сердца и даже остановку сердца (Winer et al., 1988). Распространенные в детском возрасте вегетативные нарушения, по нашему опыту, редко бывают серьезными, а лечение необходимо лишь в отдельных случаях. Задержка или недержание мочи встречаются в 10% случаев. Достаточно нередка атаксия, по всей вероятности, сенсорного происхождения, и может преобладать в клинической картине. Подошвенные реакции обычно флексорные, но может быть замечен рефлекс Бабин-ского (|ones, 1996).
ЦСЖ чаще всего нормальная в течение первых дней болезни. Повышение белка в ЦСЖ появляется между 2 и 15 днями и достигает пика на 4-5 неделе после клинического начала. Концентрация общего белка в ЦСЖ и процентная доля IgG представляется особенно зависимой от степени повреждения гематоэнцефалического барьера, которая в свою очередь коррелирует с клиническим течением. Олигоклональные IgG часто присутствуют в ЦСЖ, но поступают в основном из сыворотки. Связывание олигоклональных IgG при СГБ является преходящим и коррелирует с развитием повреждения гематоэнцефалического барьера, наличием повреждения черепных нервов и тяжестью болезни (Segurado et al., 1986). В казуистических случаях белок ЦСЖ может остаться нормальным (Sullivan и Reeves, 1977). В отличие от белка, содержимое клеток ЦСЖ в пределах нормы с классической белково-клеточной диссоциацией менее чем 10 клеток/мм3. Наличие более 50 мононуклеарных лейкоцитов/мм3 должно вызвать сомнение в диагнозе (Asbury и Cornblath, 1990), но меньшее число клеток приемлемо и не имеет прогностического значения.
д) Электрофизиология. Электрофизиологическое исследование при ОВДП (Cornblath et al, 1988; Ropper et al., 1990) показывает заметное снижение моторных скоростей проведения, наряду с более длительной задержкой реакции в дистальных отделах, совпадающими с демиелинизацией приблизительно у 50% пациентов. Некоторое количество аномальных моторных или сенсорных скоростей проведения присутствуют в 90% случаев, но, из-за очагового распределения поражений вероятность обнаружения расстройств увеличивается с числом исследованных нервов, а степень поражения может меняться в зависимости от исследуемого нерва. В 20% случаев нарушения находят только в одном или двух, но не всех исследованных нервах. Амплитуда сенсорных потенциалов действия и моторного потенциала действия уменьшена. Блок проведения мог быть выявлен, по крайней мере, в одном нерве в 74% случаев, описанных Bradshaw и Jones (1992). С помощью измерения латентности F-волны можно диагностировать патологию проксимальных нервов или корешков, не выявляемую при обычном обследовании.
При ОМАН и ОМСАН моторные скорости проведения нормальны или почти нормальны, но амплитуда суммарного потенциала действия мышцы уменьшается или не выявляется. При обеих формах СГБ амплитуда среднего суммарного потенциала действия мышцы в значительной степени определяет прогноз (Cornblath et al., 1988). Признаки денервации и фибрилляции указывают на значительное поражение аксонов и могут быть плохими прогностическими признаками у взрослых, но менее серьезными у детей (Bradshaw и Jones 1992; Triggs et al., 1992).
Исследования вызванных потенциалов показали аномалии как слуховых вызванных потенциалов ствола, так и соматосенсорных вызванных потенциалов (Ropper и Chiappa 1986).
ж) Диагноз. Синдром Гийена-Барре (СГБ) — основная причина острого вялого паралича. Диагноз СГБ не вызывает проблем в типичных случаях. Диагностические критерии (Asbury и Cornblath, 1990) включают симметричную слабость и арефлексию, наличие легких сенсорных симптомов и знаков, прогрессирование симптомов с продолжительностью не более четырех недель после начала, отсутствие повышения температуры, дисфункции сфинктеров и признаков поражения ЦНС. Последние два критерия, возможно, не относятся ко всем случаям детского возраста. Типичные результаты исследования ЦСЖ и электрофизиологические данные подтверждают клинический диагноз.
У детей распространены состояния, способные имитировать СГБ, но только немногие вызывают серьезные проблемы. В обязательном порядке исключают состояния, требующие неотложного специфического лечения, особенно компрессия спинного мозга. Поперечный миелит дифференцируют при выявлении сегментарного сенсорного поражения и поражения сфинктеров. Редкие случаи нарушения обмена веществ, такие как синдром Ли (Coker, 1993), могут напоминать СГБ. Полиомиелит в настоящее время встречается исключительно редко, но некоторые токсические невропатии могут быть перепутаны с острым полиневритом. У подростков учитывается возможность невропатии вследствие злоупотребления летучими растворителями. Дифтерийная невропатия очень похожа на СГБ, но редка. Ботулизм и дифтерия могут быть исключены при поражении внутренних глазных мышц, которое никогда не присутствует при СГБ. Клещевой паралич может давать сходную клиническую картину, но обнаружение паралича зрачка или наполненного кровью клеща позволяет провести дифференцировку. Результаты клинического нейрофизиологического исследования также неоднородны (Grattan-Smith et al., 1997).
з) Течение синдрома Гийена-Барре (СГБ) у детей. Начальная фаза постепенно нарастающего поражения продолжается 10-30 дней. Продолжительность более четырех недель исключает диагноз СГБ и предполагает диагноз подострого СГБ (Hughes et al., 1992; Rodriguez-Casero et al., 2005) или хронической воспалительной полиневропатии. При некоторых формах (Ropper, 1986а) паралич прогрессирует очень быстро с полной тетраплегией в течение 2-5 дней. У таких пациентов часты тяжелые дыхательные нарушения, и вероятность осложнений выше, чем при среднетяжелой форме.
Далее следует фаза плато, по данным одних исследователей (Billard et al., 1979) длинная, но не подтвержденная в других работах (Billard et al., 1979), она связана с относительно неблагоприятным прогнозом и персистированием двигательных расстройств.
По имеющимся данным смерть наступает в 2-3% педиатрических случаев, хотя в некоторых взрослых выборках (Winer et al., 1988) летальность достигала 15%, главным образом у взрослых пациентов старшего возраста. Смертельные случаи не встречались в 71 случае личных наблюдений (Robert Ouvrier) с 1988 г.
Восстановление обычно полное. Моторные осложнения, часто легкие, встречаются у 5-25% пациентов. Повторы и поздние рецидивы встречаются приблизительно у 3% пациентов (Wijdicks и Ropper, 1990). Поздние рецидивы через несколько лет после первого эпизода, вероятно, имеют отличный механизм от тех, которые наблюдаются после прекращения плазмофереза или кортикостероидной терапии, и обычно только парциальны (Ropper et al., 1988).
Факторы, указывающие на неблагоприятный прогноз, включают быстрое развитие паралича, возможно большую продолжительность фазы плато, выраженный дистальный дефицит, и наличие потенциалов фибрилляции и низкой амплитуды усредненных потенциалов действия двигательных единиц (Ropper, 1986а). Преобладающее представление, что болезнь имеет лучший прогноз у детей, чем у взрослых, было подвергнуто сомнению Kleyweg et al., (1989) и Jansen et al., (1993), которые не нашли различия по тяжести между 18 детьми и 50 взрослыми и поэтому рекомендовали одинаковое лечение в обеих группах. Однако, большое совместное исследование (Korinthenberg и Monting, 1996) подтвердило меньшую тяжесть болезни у детей. Rantala et al. (1995) нашли три главных фактора риска для более тяжелых случаев: начало симптомов в течение восьми дней после предшествующей инфекции, поражение черепных нервов, и уровень белка в ЦСЖ >800 мг/л в течение первой недели болезни.
и) Лечение синдрома Гийена-Барре (СГБ) у ребенка. Симптоматическая терапия — основная часть лечения СГБ. Тщательный мониторинг витальных функций, профилактика аспирационной пневмонии и зондовое питание, а при необходимости респираторная поддержка значительно уменьшили смертность.
Как показано в контролируемых исследованиях, лечение кортикостероидами не дает благоприятных эффектов и даже продлевает госпитализацию (Hughes, 1991; Hughes et al., 2007). Эффективность плазмафереза безусловна у взрослых (French Cooperative Group, 1987; McKhann et al., 1988), если он выполнен в первую неделю болезни и повторен в течение 7-14 дней. Данный метод лечения сократил продолжительность госпитализации, позволил избежать дыхательной недостаточности и ограничил распространение параличей. Очевидно, подобное лечение показано в тяжелых случаях рано проявляющегося быстрого распространения. Однако пока не установлены достоверно точные показания. Плазмаферез трудно использовать у детей массой менее 15 кг, хотя Khatri et al. (1990) и Jansen et al. (1993) сообщили о благоприятных результатах с использованием адаптированного метода. Epstein и Sladky (1990) нашли, что плазмаферез уменьшает заболеваемость СГБ в детстве, сокращая интервал до восстановления самостоятельной ходьбы. О результатах, таких же, как у взрослых пациентов, сообщено Jansen et al. (1993). Новый путь для терапии открыла демонстрация эффективности внутривенного введения высоких доз (2 г/кг) гаммаглобулинов (van der Meche и Schmitz, 1992;, Hartung et al., 1995).
Дозы 0,4 г/кг/день в течение первых пяти дней болезни обеспечивают результаты, подобные таковым при плазмоферезе (van der Meche и Schmitz, 1992). Применение всей дозы в течение двух дней может быть более эффективно, чем обычный дробный прием (Kanra et al., 1997), однако приводит к большему проценту обусловленных лечением рецидивов (Korinthenberg et al., 2005). Этот метод широко распространился как замена плазмофереза у детей. Некоторые публикации посвящены вопросу эффективности иммуноглобулиновой терапии. Castro и Ropper (1993) сообщили об ухудшении у 7 из 15 взрослых, и отмечены рецидивы после первоначально хороших результатов (Irani et al., 1993). Тем не менее, лечение иммуноглобулинами представляется эффективным и безопасным (van der Meche и Schmitz, 1992; Jones, 1996, Korinthenberg и Monting 1996; Shahar et al., 1997). Точные показания пока не определены; случаи с быстрым распространением или угрожающей дыхательной недостаточностью — очевидные кандидаты, но пока неясно, когда показано лечение ранних случаев. По мнению одного из авторов (RO), допустимо лечение пациентов с быстрой динамикой или же с проявлениями, выходящими за рамки амбулаторного лечения.
Rantala et al. (1995) предложили раннее назначение во время диагностики при наличии факторов риска. Недавнее исследование у взрослых, сравнивающее внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) в сочетании с внутривенным введением метилпреднизолоном (500 мг/день) с одним ВВИГ, не показало надежного статистического подтверждения преимуществ комбинации; исследовательская группа теперь рутинно использует комбинированную терапию (Van Koningsveld et al., 2004).
