Последствия приема препаратов для лечения эпилепсии детьми
Побочные эффекты применения антиэпилептических препаратов наблюдаются часто, по этому вопросу изданы обширные обзоры (Levy et al., 2002; Kothare, Kaleyias, 2007). Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты являются транзиторными и развиваются в начале лечения. В основном они включают нарушения пищеварения, сонливость и головокружение. Все антиэпилептические препараты вызывают — хотя и нечасто — побочные эффекты, серьезно влияющие на жизнедеятельность пациента.
Эти побочные эффекты могут варьировать от острой интоксикации с расстройствами сознания (Larrieu et al., 1985; Zaret и Cohen, 1986; Weaver et al., 1988; Meador, 1994, 2001; Martin et al., 1999), или, исключительно редко, смерти (Stone и Lange, 1986; Murphy et al., 1987, Leestma et al., 1997), до скрытой хронической интоксикации с разнообразными проявлениями (McLeod et al., 1978; Dravet et al., 1980; Joyce и Gunderson, 1980; Karas et ah, 1982; McLachlan, 1987; Pellock, 1987; Appleton et al., 1990; Weig и Pollack, 1993; Gerber et al., 2000), и до малых, но иногда психологически и социально значимых эффектов, таких как акне, чрезмерное увеличение веса (Egger и Brett, 1981; Dinesen et al., 1984; DeToledo et al., 1997) или потеря веса (Potter et al., 1997).
Также часто наблюдаются аллергические реакции или реакции непереносимости, которые в редких случаях могут вызывать летальный исход (Gilhus и Matte, 1986; Browne et al., 1988; Kaufman et al., 1997; Schlienger et al., 1998; Fernandez-Calvo et al., 2000).
По патогенетическим механизмам реакции непереносимости можно разделить следующим образом:
1) иммунно-опосредованные реакции гиперчувствительности, варьирующие от доброкачественной кожной сыпи до серьезных состояний, таких как лекарственная крапивница с эозинофилией и системными проявлениями;
2) реакции нетипичной не иммунно-опосредованной индивидуальной чувствительности, часто вызываемые патологической выработкой цитотоксических метаболитов (как при вызванной вальпроатом гепатотоксичности); и
3) неэффективная фармакотерапия, при взаимодействии препарата не с той системой, для которой он предназначался, примером могут служить некоторые типы дискинезий, вызываемые приемом антиэпилептических препаратов (АЭП).
Хотя риск развития реакции непереносимости присутствует при применении любого препарата для лечения эпилепсии, степень риска и наиболее частые проявления у разных препаратов различны, эти особенности влияют на выбор препарата (Zaccara et al., 2007).
Озабоченность вызывает влияние антиконвульсантов на когнитивные функции пациента (Aldenkamp et al., 1993; Meador, 1994, 2001; Aldenkamp, 2001), и, как оказывается, неблагоприятное воздействие на когнитивные функции и поведение может оказывать любой современный антиэпилептический препарат, в одних случаях более выраженные (например, фенобарбитон, топирамат), чем при применении других (например, вальпроат натрия, карбамазепин, ламотриджин или габапентин).
Сравнение подобных эффектов новейших препаратов еще не производилось. В одном исследовании (Smith et al., 1993) не было выявлено влияния ламотриджина на когнитивные функции, а результаты различных исследований качества жизни указывают на благоприятное воздействие ламотриджина на психологическое самочувствие пациента (Smith et al., 1993; Brodie et al., 1995). В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании, проведенном на 25 здоровых взрослых, ламотриджин значительно реже вызывал нарушения когнитивных функций и поведения, чем карбамазепин (Meador, 2001).
Замедление психомоторных реакций, нарушения речи и ухудшение памяти наблюдались при приеме топирамата (Martin et al., 1999; Bootsma et ah, 2006). Трудности в подборе слов наблюдались и у взрослых, и у детей, принимающих топирамат; этот побочный эффект является специфическим для данного препарата (Meador, 2001).
Наконец, при назначении лечения подросткам женского пола и при продолжении лечения в репродуктивном возрасте необходимо учитывать вероятность развития тератогенных эффектов (Morrell, 2002; Tettenborn et al., 2002). Терапия старыми АЭП (бензодиазепины, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и вальпроат) связана с риском выраженных фетальных пороков развития, включая волчью пасть и пороки сердца. Частота рождения младенцев с этими выраженными пороками развития от матерей, принимавших антиэпилептические препараты (АЭП), составляет 4-6%, по сравнению с 2-4% среди населения в целом.
Нарушения развития нервной трубки встречаются у 1-2% младенцев, матери которых получали вальпроат, и у 0,5-1 % младенцев, матери которых принимали карбамазепин (Rosa, 1991, Omtzigt et al., 1992). По данным Регистра эпилепсии и беременностей Соединенного Королевства (The UK Epilepsy and Pregnancy Register) (Morrow et al., 2006) только у 4,2% живых новорожденных, рожденных матерями, страдающими эпилепсией, имелись выраженные врожденные пороки развития (major congenital malformations, МСМ). Часто та MCM при политерапии была выше, чем при монотерапии. Комбинациии с вальпроатом значительно чаще вызывали МСМ, чем схемы без вальпроата. При монотерапии наименьший риск МСМ был связан с применением карбамазепина (Morrow et al., 2006).
Все авторы сходятся во мнении, что риск возникновения пороков развития у младенца выше при лечении матери несколькими антиэпилептическими препаратами (АЭП) в высоких дозах. Пока еще очень мало данных о воздействии новейших АЭП на развитие плода. Для некоторых препаратов собрано достаточно данных (Tennis et al., 2002; Hunt et al., 2006), но для выявления частоты эффекта препарата в 4-8% необходимо проспективное исследование на материале более 2000 беременностей (Morrell, 2002). Тератогенный потенциал АЭП будет легче определить, когда станут доступными результаты проводимых в настоящее время глобальных проспективных исследований (Begin et al., 2001; исследовательская группа EURAP 2006, Vajda et al., 2006, Cunnington et al., 2007). Большинство пациенток с эпилепсией продолжает контролировать припадки и во время беременности.
Клиницисты, наблюдающие девочек-подростков, страдающих эпилепсией, должны знать, что пороки развития, связанные с приемом антиэпилептических препаратов, возникают в первом триместре беременности и что дефекты нервной трубки формируются в течение 28 дней после зачатия. Поэтому перед зачатием необходима консультация специалиста. Перед зачатием необходима коррекция проводимого лечения для максимально возможного снижения дозировки препаратов; предпочтительна монотерапия. Необходимо учитывать тип(ы) припадков. Например, если генерализованные тонико-клонические припадки у пациента с ювенильной миоклонической эпилепсией хорошо контролируются средними дозами ламотриджина, но все же сохраняются редкие миоклонические подергивания, предпочтительно не назначать других препаратов, по крайней мере, до окончания первого триместра беременности.
В некоторых случаях антиэпилептические препараты могут вызывать парадоксальное увеличение частоты припадков (Guerrini et al., 1998а, 2002с; Perucca et al., 1998). Карбамазепин противопоказан пациентам с абсанс эпилепсией и ювенильной миоклонической эпилепсией (Shorvon et al., 1978; Callahan и Noetzel, 1992), но в некоторых случаях его применение может быть необходимым для контроля тонико-клонических припадков, резистентных к обычным препаратам. Следует соблюдать осторожность и при назначении пациентам со смешанными пароксизмальными расстройствами, особенно при сочетании атонических, тонико-клонических, миоклонических и атипичных абсансов и генерализованных двусторонних разрядов на ЭЭГ (Perucca et al., 1998). Вигабатрин или габапентин могут усиливать частоту типичных абсансов и/или миоклоний.
Эффект утяжеления течения заболевания описан при применении ламотриджина у маленьких детей с синдромом Драве (Guerrini et al., 1998b). Также сообщалось об усугублении абсансов и миоклонических припадков при применении фенитоина, но общее количество случаев меньше, чем зарегистрировано при применении карбамазепина.
Отношение к проблемам длительной терапии АЭП (Oxley et al., 1983; Herranz et al., 1988; Schmidt 1989; Aldenkamp et al., 1993, Комитет по лекарственным препаратам Американской педиатрической академии, 1995) в большой степени зависит совместных действий пациента с семьей и понимания проблем, вызванных заболеванием. Следовательно, врач должен доступным языком разъяснить природу возникающих проблем и необходимость длительного лечения. Терапия представляет собой разумный компромисс между лечебным и токсическим действием препарата (т.е. между контролем припадков и побочными эффектами), и этот важный аспект должен четко пониматься семьей больного.
Важно в самом начале терапии антиконвульсантами предупредить родителей пациента о том, что часто бывает необходимо подбирать индивидуальную дозу для конкретного ребенка, и нередко приходится назначать дополнительный препарат или заменять первый препарат другим, если при приеме первого препарата не удается достичь контроля над припадками. Это поможет перенести последующие изменения в терапии с меньшей тревогой и вызовет меньше сомнений в компетенции врача, чем если бы они не были предупреждены с самого начала.
