а) Общие принципы лекарственной терапии эпилепсии у детей. Лекарственная терапия является основной формой лечения большинства детей с пароксизмальными расстройствами. Основные доступные в настоящее время препараты, основные данные о фармакокинетике — в таблицах ниже. Помимо препаратов первого выбора, хорошие результаты иногда дает применение таких агентов, как клоразепат (Naidu et al., 1986; Fujii et al., 1987), бромиды (Steinhof и Kruse, 1992) и сультиам (Lerman, Lerman-Sagie 1995; Ben-Zeev et al., 2004), так же как и других «малых» препаратов (Levy et al., 2002).

За последние 20 лет было разработано несколько АЭП широкого спектра, включая ламотриджин, ле-ветирацетам, топирамат, фелбамат и зонисамид. Другие, такие как окскарбазепин, габапентин, вигабатрин и тиагабин, показаны для контроля фокальных припадков. Данные контролируемых исследований действия препаратов у детей зачастую отсутствуют, и лекарства часто используются без лицензии на основе данных, полученных при исследованиях взрослых пациентов.

Неспецифические препараты, такие как АКТГ и кортикостероиды высокоэффективны при лечении не только инфантильных спазмов, но также и других типов резистентной эпилепсии, особенно при появлении когнитивных и/или поведенческих нарушений. В таких случаях требуется проведение полного курса (2-4 недели) пробной терапии.

Механизм действия АЭП не является предметом рассмотрения данного руководства (подробнее см. Levy et al., 2002; Wyllie et al., 2006). Основные этапы метаболизма АЭП приведены на рисунке 15.9. Этапы от абсорбции до поступления и распределения в тканях головного мозга составляют фармакокинетику препарата. Большой объем сведений накоплен за последнее двадцатилетие о фармакокинетике АЭП, особенно у детей (Dodson Pellock, 1993; Kearns et al., 2003; Booth и Evans, 2004).

Следующие этапы, приводящие к изменениям нейрональной возбудимости, составляют фармакодинамическую фазу действия препарата. Первые фармакокинетические этапы (от абсорбции до поступления в ткани головного мозга) отражаются концентрацией препарата в крови. Было продемонстрировано, что содержание препарата в тканях головного мозга в большей степени зависит от концентрации антиэпилептического препарата (АЭП) в крови, чем от введенной дозы, что является основанием для определения и коррекции дозировки. Однако концентрация препарата в крови представляет лишь звено в цепочке процессов, происходящих между введением препарата и развитием его терапевтических и побочных эффектов, и действие препарата на рецепторы не всегда напрямую определяется содержанием препарата в тканях головного мозга.

Такое расхождение часто наблюдается при применении вальпроата натрия и возможно при приеме карбамазепина (Suzuki et al., 1991; Scheyer et al., 1994). У некоторых детей наблюдается атипичная реакция на прием антиконвульсантов, в этих случаях могут быть показаны специальные исследования метаболизма препарата (Gilman et al., 1994).

б) Показания и методы применения эпилепсии у ребенка:

1. Начало лечения. Начало антиэпилептического лечения — серьезное решение, требующее тщательной диагностики эпилепсии. Следовательно, лекарственная терапия не должна назначаться при пароксизмальных состояниях неясного генеза (Arzimanoglou et al., 2004), или с одиночным припадком (за исключением типа припадков, наблюдающихся только при хронических эпилепсиях), или при наличии нарушений ЭЭГ без явных клинических проявлений (Hirtz et al., 2000; Arts et al., 2004; Beghi, 2007). Также лучше избегать назначения превентивной лекарственной терапии пациентам с потенциально эпилептогенными поражениями головного мозга, так как ее эффективность не доказана, и она может привести к необоснованному приему лекарств в течение многих лет (Shinnar и Berg, 1996).

Сложную проблему составляют дети с пароксизмальными разрядами на ЭЭГ и сопутствующими непароксизмальными проявлениями, такими как поведенческие или когнитивные нарушения. Существуют доказательства роли ЭЭГ-изменений в патогенезе этих нарушений (Nicolai et al., 2006), особенно если они выражены и существуют длительное время. Лечение определенно показано при некоторых синдромах тяжелой деградации, таких как CSWSS или синдром Ландау-Клеффнера, даже если имеются лишь отрывочные данные о его эффективности. В действительности эти синдромы зачастую резистентны к традиционному лечению, и реакция на какую-либо форму лечения с трудом поддается оценке.

Большинство клиницистов не склонны лечить детей с нарушением обучения или недостаточностью внимания только из-за наличия у них ЭЭГ-аномалий. Фактически, решение о выборе лечения должно приниматься строго индивидуально, и предпочтительно детским неврологом с опытом в области эпилепсий у детей.

Дети, у которых зафиксировано два и более припадка или у которых на основании картины имевшегося припадка можно заподозрить хроническую эпилепсию, являются кандидатами на назначение лекарственной терапии. Тем не менее, некоторые исследователи склонны воздерживаться от лечения пациентов с нечастыми припадками с невыраженной симптоматикой и/или припадками, развивающимися в социально «приемлемое» время. Если припадки развиваются относительно редко, решение о начале лечения в большой степени зависит от образа жизни и предпочтений самого пациента и от его родителей (Beghi, 2007).

2. Выбор препарата(oв) для лечения эпилепсии у ребенка. Выбор препарата(ов) зависит в первую очередь от эпилептического синдрома или, по крайней мере, от типа развившегося у пациента припадка (Arzimanoglou, 2002). В таблице ниже указан порядок выбора обычных антиэпилептических препаратов (АЭП) при наиболее часто встречающихся типах детской эпилепсии. В некоторых случаях выбор препарата делается совершенно произвольно, отчасти в связи с тем, что ни эффективность препарата, ни его нежелательные эффекты полностью предсказать невозможно (Arzimanoglou et al., 2004).

Выбор первого препарата определяется его токсичностью, наличием побочных эффектов и специфической переносимостью конкретного препарата, так как зачастую несколько различных препаратов имеют сравнимую эффективность. Это не относится к абсансам и многим миоклоническим припадкам, при которых чаще всего активны вальпроат натрия, этосуксимид, леветирацетам и бензодиазепины. Сравнительные исследования у взрослых (Mattson et al., 1992, Richens et al., 1994) и у детей (Verity et al., 1995; de Silva et al., 1996) не выявили значимых различий в эффективности общепринятых препаратов (фенобарбитон, фенитоин, карбамазепин, вальпроат натрия) при их применении в виде монотерапии при парциальных или генерализованных судорожных припадках. Эти результаты не исключают возможности того, что некоторые лекарства эффективнее других в подгруппах пациентов или в отдельных случаях.

Получены данные, указывающие на то, что некоторые препараты лучше работают при генерализованных формах эпилепсии или обладают широким спектром активности, позволяющим контролировать и фокальные, и генерализованные припадки (вальпроат натрия, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, зонисамид), тогда как другие показаны при фокальных припадках (карбамазепин, габапентин, окскарбазепин, вигабатрин). Также получены данные, что некоторые препараты при некоторых формах эпилепсии могут скорее усугублять, чем облегчать течение болезни (например, карбамазепин при идиопатической генерализованной эпилепсии или синдромах с преимущественно миоклоническими припадками или типичными абсансами, ламотриджин в некоторых случаях синдрома Драве).

Однако все это относится лишь к первичному выбору препарата, тогда как в резистентных случаях с тонико-клоническими припадками строгое следование правилам может приводить к обратным результатам.

Во многих случаях вероятность развития побочных эффектов становится определяющим фактором при выборе препарата. Выраженные побочные эффекты наблюдаются редко (см. ниже), но даже относительно легкие побочные эффекты должны приниматься во внимание, так как их влияние на повседневную жизнь может быть значительным. Так, выбирая между карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, предпочтение должно отдаваться первому из этих препаратов, так как он гораздо легче переносится, чем фенитоин и не вызывает поведенческих или когнитивных расстройств, связанных с приемом фенобарбитала, или «малых» побочных эффектов, таких как гиперплазия десен и гирсутизм, часто наблюдаемых при приеме фенитоина. Из-за подобных побочных эффектов возник миф о якобы существующем внешнем отличии пациентов с эпилепсией от других детей.

Антиэпилептические препараты (АЭП) нового поколения, как оказалось, гораздо лучше переносятся как при коротких курсах, так и при длительном приеме, чем старые антиэпилептические препараты, и должны считаться препаратами первого выбора.

3. Монотерапия или политерапия эпилепсии у ребенка. Преимуществами назначения одного препарата являются меньшее, чем при назначении комбинации препаратов число побочных эффектов, создающих «помехи», и отсутствие проблемы взаимодействия лекарственных средств. Следовательно, лечение почти всегда должно начинаться с назначения одного препарата. От 70 до 90% впервые выявленных эпилепсий часто встречающихся форм можно контролировать при монотерапии (Forsythe и Stills, 1984; Brodie, 1990).

Комбинации препаратов должны назначаться только тогда, когда терапия одним препаратом в адекватной дозировке в течение достаточного для оценки результатов периода времени оказалась безрезультатной. В случае неэффективности одного препарата назначению комбинации лекарств должна предшествовать постепенная замена одного препарата другим. Польза от добавления второго препарата до настоящего времени не определена. При таком лечении приблизительно у 15-20% пациентов удается улучшить контроль над припадками, но в некоторых случаях возможно ухудшение, также наблюдается тенденция к нарастанию побочных эффектов.

Комбинации более чем двух препаратов назначаются редко (Aicardi и Shovron, 1998). Не существует единого мнения насчет того, сколько пробных курсов монотерапии требуется провести перед тем, как назначить комбинированное лечение. Авторы считают, что должно быть проведено по меньшей мере два курса соответствующими АЭП в максимально переносимой дозе. Данные открытых клинических исследований взрослых и подростков (Kwan и Brodie, 2000b, 2001) указывают, что полный контроль припадков очень редко достигается при назначении третьего препарата, если первые два оказались неэффективными. Вероятно, то же самое можно отнести и к детям. Тем не менее, при наличии у одного пациента разных типов припадков (например, при синдроме Леннокса-Гасто или синдроме Драве), требующих различного лечения (Aird et al, 1984; Реrucca и Levy, 2002), иногда приходится рано назначать комбинированную терапию.

Однако даже в таких случаях применение некоторых современных препаратов с широким спектром действия (например, вальпроата, ламотриджина, леветирацетама, топирамата) может снять необходимость назначения политерапии (Arzimanoglou, 2002).

4. Схемы применения. В принципе следует избегать назначения более двух доз препарата в день, за исключением случаев лечения высокорезистентной эпилепсии препаратами с коротким перидом полураспада. Некоторые препараты, например, фенобарбитон, вигабатрин или ламотриджин могут приниматься один раз в день вечером. Вальпроат натрия у подростков также может приниматься один раз в день, что улучшает выполняемость врачебных назначений; такая схема может оказаться эффективной при лечении первичных генерализованных эпилепсий (Covanis и Jeavons, 1980).

Правилом является постепенное увеличение или уменьшение дозировки в начале лечения и при отмене препарата. Первый или очередной препарат должен назначаться сначала в малой дозе, которая постепенно увеличивается, пока не будет достигнут контроль заболевания или порог переносимости. Это особенно важно для ламотриджина, так как при высоких начальных дозах увеличивается частота возникновения сыпи. Постепенная отмена также важна для барбитуратов, вигабатрина и фелбамата; при неэффективности первого назначенного препарата резкая отмена этих препаратов может спровоцировать эпилептический статус. Однако при часто встречающихся эпилепсиях у детей прекращение лечения может быть, в течение 4-8 недель не связано с высокой частотой рецидивов (Dooley et al., 1996).

Когда первый назначенный препарат оказался неэффективным и назначается другой, первый препарат должен отменяться постепенно. Нужно помнить, что для достижения стабильного уровня препарата требуется время, равное примерно четырем периодам полувыведения препарата из плазмы. Для достижения устойчивой концентрации может потребоваться более продолжительный период, так как дозировка препарата увеличивается постепенно, и в силу феномена индукции постепенно изменяется (обычно укорачивается) кажущееся время полувыведения препарата.

5. Наблюдение при терапии антиконвульсантами. Регулярные врачебные осмотры — единственное важное мероприятие. Особое внимание должно уделяться выявлению побочных эффектов, таких как диплопия или головокружение, что некоторые пациенты воспринимают как нормальные явления. Расстройства пищеварения, сонливость или нарушения речи также должны тщательно учитываться. Однако большинство этих побочных эффектов имеют транзиторный характер, и в большинстве случаев нет необходимости ранней отмены, при условии, что пациент заблаговременно проинформирован и титрование препарата производится медленно.

Вероятно, контроль количества клеточных элементов крови при приеме обычных препаратов бесполезен, кроме соображений безопасности (Camfield et al., 1986); то же самое относится и к проверке функции печени, так как умеренная лейкопения и увеличение активности трансаминаз встречаются часто и не являются проявлением печеночной недостаточности или панцитопении.

Клиническая оценка эффективности схемы приема препарата основывается на наличии рецидивов припадков. Оценка эффективности относительно несложна у пациентов с частыми, регулярно повторяющимися припадками (например, при абсанс эпилепсии), но она становится затруднительной и может потребовать месяцев и более у пациентов с редкими припадками, или у тех, у кого припадки развиваются нерегулярно или сериями. Но даже при возникновении этих проблем нельзя забывать, что конечной целью лечения является достижение контроля над припадками, а не нормализация ЭЭГ или создание «терапевтической» концентрации препарата в крови.

Контроль концентрации антиэпилептического препарата (АЭП) в крови обычно не показан. Он бесполезен у детей с хорошо контролируемой эпилепсией или получающих один препарат в малых дозах. У многих пациентов наблюдается отсутствие припадков при концентрациях препарата в крови значительно ниже опубликованных пределов, и коррекция дозировки для достижения «терапевтической» концентрации в таких случаях неэффективна (Woo et al., 1988) и повышает риск побочных эффектов. Сходным образом отмена препарата из-за его «субтерапевтической» концентрации может спровоцировать рецидив припадка (Richens, 1982). И, наоборот, в резистентных случаях доза препарата должна увеличиваться до достижения предела переносимости, независимо от концентрации препарата в крови.

Определение концентрации препарата в крови полезно при оценке выполнения назначений, т.е. согласия пациента с действиями врача; для подтверждения проявлений токсичности препарата у младенцев или у детей с умственной отсталостью, у которых диагностика может быть затруднена; для выявления взаимодействия препаратов при политерапии. Эти анализы также показаны при терапии фенитоином в качестве терапевтического показателя уровня безопасности, и особенно в неконтролируемых случаях и в случаях «прорыва» припадков у детей с прежде контролируемым заболеванием (Aicardi, 1994). Определение концентрации в крови некоторых препаратов (вигабатрин, леветирацетам) бесполезно, и представляет сомнительную ценность для других, например вальпроата натрия, чьи уровни концентрации плохо соотносятся с клиническими эффектами.

Трактовка результатов анализа содержания препарата в крови не всегда однозначна, особенно при взаимодействии препаратов (Levy et al., 2002), в случаях, когда количество связанного с белками препарата зависит от концентрации несвязанного препарата, а также при наличии активных метаболитов, когда скорость образования метаболита не является постоянной и концентрация в крови определяется нерегулярно.

- Также рекомендуем "Последствия приема препаратов для лечения эпилепсии детьми"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.1.2019