Наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (НСВН)
Наследственные периферические сенсорные невропатии редки, и окончательный диагноз достаточно сложен. Из-за противоречивой терминологии классификация не упорядочена (Axelrod и Pearson, 1984), а некоторые диагностические тесты могут быть недоступны за пределами специализированных центров. Общее лечение сенсорных невропатий обсуждается Klein и Dyck (2005а).
а) НСВН I (сенсорная корешковая невропатия, acropathie ulceromutilante). НСВН I отличается от всех остальных НСВН тем, что при ней симптомы появляются поздно, обычно после первого десятилетия жизни, а не в грудном возрасте. Наследование аутосомно-доминантное. Ген классической формы, ген длинноцепочечной субъединицы 1 серин-пальмитоилтрансферазы (SPTLC1), участвует в биосинтезе фосфолипидов и картирован на 9q22.1-q22.3 (Dawkins et al., 2001). Патоморфологическое исследование показывает заметное сокращение числа немиелинизированных волокон. Уменьшение толстых и тонких миелинизированных волокон меньше, но достаточно выраженное.
Ганглии задних корешков и задние корешки спинного мозга, связанные с нижними конечностями, дегенерированы. Симптомы появляются в старшем детском возрасте или пубертатном периоде в виде прогрессирующей потери чувствительности в нижних конечностях, быстро осложняющейся эпизодами целлюлита и трофическими язвами на ногах. Может встречаться спонтанная пронизывающая боль. При этом происходит потеря болевой и температурной чувствительности с сохранением тактильной чувствительности. Позднее возможно полное исчезновение чувствительности и поражение дистальных отделов верхних конечностей. Часто присутствует нейросенсорная тугоухость. В конечном итоге нередка перонеальная слабость. Моторные скорости проведения по нерву умеренно снижены, а сенсорные потенциалы действия отсутствуют. Течение заболевания медленно прогрессирующее. НСВН I гетерогенна. Мутации RAB7 могут вызвать подобную картину или более типичный фенотип синдрома Шарко-Мари-Тута (ШМТ 2В).
Другой похожий аутосомно-доминантный синдром с более поздним началом и явными симптомами гастроэзофагеального рефлюкса и кашлем был локализован на 3р22-р24 (Kok et al., 2003). Зарегистрирована форма с рано начинающейся деменцией (Wright и Dyck, 1995).
б) НСВН II (врожденная сенсорная невропатия). Заболевание представляет собой аутосомно-рецессивное состояние с врожденным или ранним началом. У большинства пациентов клинически проявляется отсутствие всех видов болевой чувствительности, приводящее к ожогам и калечащим повреждениям губ или кончиков пальцев и к безболезненным переломам, особенно в метатарзальной области. Тактильная чувствительность также заметно нарушена. Зоны нормальной чувствительности сохраняются у некоторых пациентов с преобладающим поражением конечностей и лица. При растяжении мочевого пузыря может нарушаться его ощущение (Verity et al., 1982). У некоторых пациентов описана глухота (Verity et al., 1982). У большинства пациентов болезнь не выглядит прогрессирующей или же развивается очень медленно (Ferriere et al., 1992).
Некоторые случаи могут иметь более быстрое течение с клиническими признаками прогрессии (Johnson и Spalding, 1964), что согласуется с дегенерацией и регенерацией нервных волокон, выявляемых при биопсии нерва. Моторные скорости проведения сохранны или только немного уменьшаются, но сенсорные потенциалы действия не выявляются. Кроме того, у некоторых пациентов отсутствовали соматосенсорные вызванные потенциалы с нижних конечностей. Биопсия нерва часто показывает значительно атрофированные нервы. Количество миелинизированных аксонов сильно уменьшается, но немиелизированные волокна обычно в пределах нормы или незначительно уменьшены. Анализ связей двух многочисленных канадских семей позволил идентифицировать новый ген, HSN2, который располагается в пределах 8 интрона гена PRKWNK1 (Lafreniere et al., 2004). Функция HSN2 неизвестна. Мутация в том же самом гене была впоследствии идентифицирована в пораженной семье из Ливана.
в) НСВН III (семейная вегетативная дисфункция, синдром Райли-Дея). НСВН III является наиболее распространенной среди сенсорных и вегетативных невропатий. Заболевание преобладает среди евреев-ашкенази, у которых частота болезни между 0,5 и 1 на 10000 живых новорожденных с предполагаемой частотой носительства 1 на 50. Имеются редкие сообщения о случаях у нееврейских пациентов (например, Guzzetta et al., 1986). Заболевание передается как аутосомно-рецессивный признак, вызванный мутациями гена IKBKAP, который картирован на участке хромосомы 9q31 (Slaugenhaupt et al., 2005). Результаты гистопатологического исследования включают потерю нейронов в задних корешках, краевой зоне Лиссауэра и интермедиолатеральных столбах серого вещества (Pearson и Pytel, 1978) и потерю немиелинизированных и миелинизированных волокон в периферических нервах, где отмечается недостаток катехоламинэргических окончаний (Pearson et al., 1974).
Иммунологическая реактивность субстанции Р в substantia gelatinosa спинного мозга и в продолговатом мозге равным образом истощается (Pearson et al., 1982). Симпатические ганглии гипоплазированы.
Клинические проявления относятся главным образом к вегетативной нервной системе. Начало является врожденным, и гипотония, проблемы с сосанием, слабый крик и рвота присутствуют с рождения. Задержка роста становится заметной в дальнейшей жизни. Избыточное слезотечение не проявляется. Кожная сыпь, моторная дискоординация, нестабильность температуры и кровяного давления, циклическая рвота и слюнотечение варьируют. Типично относительное безразличие к боли (Axelrod et al., 1981). Восприятие температуры, потоотделение и иннервация кожи были изучены Hilz et al. (2004). Приступы апноэ и пневмония распространены, являясь обычно причиной смерти в грудном возрасте и детстве. Часто выявляются дилатация пищевода и нарушения моторики желудка. Постуральная гипотензия присутствует практически всегда. Большой проблемой является сколиоз. Глоточный рефлекс часто слабый. Диагностические критерии включают отсутствие грибовидных сосочков на языке, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, отсутствие слезотечения, миоз после закапывания в глаза 2,5% метахолина хлорида и отсутствие аксонального покраснения после гистаминовой инъекции внутри-кожно (Axelrod et al., 1974). Ни один из критериев не специфичен и может выявляться при других невропатиях. Пренатальный диагноз возможен.
Течение семейной вегетативной дисфункции тяжелое; ранние исследования показывают, что в 1960-е годы только 20% пациентов доживало до взрослого возраста, хотя к 1980-м за счет улучшения лечения показатель возрос до 50% (Axelrod и Abularrage, 1982). Осложнения со стороны пищеварительной и дыхательной систем распространены и могут усугубляться часто развивающимся кифосколиозом. Распространена эмоциональная неустойчивость с повторяющимися тяжелыми приступами задержки дыхания. Интеллект остается нормальным.
Лечение симптоматическое. Риск аспирационной пневмонии должен быть минимизирован за счет внимания к позе и тщательной профилактики во время кормления, что может потребовать питания через зонд, гастростомии или фундопликации. Диазепам эффективен в сочетании с хлорпромазином для лечения острых кризов и гипертензии. Лечение сколиоза затруднительно, в некоторых случаях возможна лишь частичная хирургическая коррекция искривления (Kaplan et al., 1997). Семьи больных детей нуждаются в значительной психологической поддержке.
г) НСВН IV (врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом). При этом редком нарушении из-за мутации гена рецептора фактора роста нервов TRK/NGF отмечается отсутствие немиелинизированных нервных волокон в периферических нервах (Goebel et al., 1980). Также поражаются тракт Лиссауэра и дорсальные корешки спинного мозга. Заболевание возникает как врожденное с эпизодами необъяснимого повышения температуры, часто связанного с температурой окружающей среды. Типично отсутствие потоотделения (ангидроз). Нечувствительность к боли универсальна и приводит к ранам, самотравмированию и остеомиелиту, особенно нижних конечностей. Часто происходит прикусывание языка. Встречаются кожная сыпь и повышенная чувствительность зрачков к метахолина хлориду (Axelrod и Pearson, 1984). Как правило, имеется задержка интеллектуального развития, показатели IQ варьировали от 41 до 78, в большинстве случаев около 60 (Rosemberg et al., 1994). Моторные и сенсорные скорости проведения нерва нормальны или почти нормальны. Об умеренной форме без ангидроза сообщено Pavone et al., (1992).
Наследственная сенсорная невропатия IV типа.
Имеется очаговый дефицит тонких миелинизированных волокон.
Немиелинизированные волокна были очень разреженные при электронном микроскопическом исследовании.
д) НСВН V. НСВН V типа представляет собой врожденную нечувствительность к боли со сниженной тепловой чувствительностью, но с сохранением реакции на осязательные и механические стимулы и задержкой глубоких сухожильных рефлексов (Low et al., 1978). С патоморфологической точки зрения характерно практически полное исчезновение малых миелинизированных волокон и умеренным уменьшением числа немиелинизированных волокон. Результаты рутинных исследований моторного и сенсорного проведения по нерву в пределах нормы. Возможный локус для НСВН V на участке хромосомы 1р11.2-р13.2 был идентифицирован в многочисленной шведской семье со сниженным ощущением глубокой боли и температуры, но с нормальными когнитивными способностями. Анализ функционирующих генов-кандидатов в критической для болезни области показывает мутацию в кодирующем участке гена бета-рецептора фактора роста нерва (NGFb) (Einarsdottir et al., 2004).
е) Другие формы НСВН с нечувствительностью. Описано несколько редких и/или спорных типов НСМН. Дополнительные типы включают НСВН с дефицитом гормона роста (Liberfarb et al., 1993), прогрессирующую панневропатию с гипотензией (Axelrod и Pearson 1984), тип НСВН без трофических изменений (Bye et al., 1990), НСВН с нейротрофическим кератитом (Donaghy et al., 1987), врожденную сенсорную невропатию с ихтиозом и синдромом передней камеры глаза (Quinlivan et al., 1993), глухоту, сенсорную невропатию и овариальный агенез (Linssen et al., 1994), и НСВН с катарактами, олигофренией и поражениями кожи (Heckmann et al., 1995). НСВН, связанная со спастической параплегией, включает два различных типа, один поражает в основном мелкие сенсорные волокна (Cavanagh et al., 1979а), а другой — крупные волокна с немногочисленными невропатическими симптомами (Schady и Smith 1994). Кроме того, два различных типа сенсорной невропатии были описаны у детей индейского племени навахо (Appenzeller et al., 1976; Johnsen etal., 1993).
Некоторые случаи сенсорной невропатии могут имитировать жестокое обращение с детьми (Makari et al., 1994).
Термин нечувствительность к боли в принципе относится к пациентам, у которых аналгезия — результат патологии периферических нервов, нервных окончаний в коже или центральных сенсорных проводящих путей, тогда как безразличие к боли относится к тем, кто имеет нормальные сенсорные проводящие пути, но не в состоянии определить болезненную природу стимулов (Manfredi et al., 1981). Такое различие может быть во многом искусственным, и Dyck et al. (1983) подчеркнули факт, что точный анализ безразличия к боли с помощью современных методов показывает патологию периферической сенсорной системы. Однако сообщалось о случае с нормальным результатом морфометрического исследования нерва (Landrieu et al., 1990), и недавно описаны семейные случаи из-за мутаций в гене натриевого канала Navi.7 (Сох et al., 2006, Goldberg et al., 2007).
е) Смешанные сенсорные и вегетативные невропатии. Для редких случаев поражения вегетативной нервной системы характерна боль. Описан семейный доминантный синдром раннего начала пароксизмальной ректальной боли, связанной с одно- или двусторонней вазодилятацией в нижних конечностях и органах брюшной полости и часто вызываемой дефекацией. Позже возможна боль глазной и субмаксиллярной локализации. Во время приступов часто встречаются обмороки. Данное состояние, именуемое теперь пароксизмальным расстройством с чрезвычайной болью было определено как результат мутаций в гене рецептора Nav1.7 (Fertleman et al., 2007). Этот же ген мутирует и при эритромелалгии, характеризующейся приступами дистальной боли и эритемы, провоцируемой высокой температурой. Часто эффективно лечение карбамазепином.
Полиневропатия различной тяжести с демиелинизацией и интерстициальным фиброзом была описана в сочетании с хронической кишечной псевдообструкцией и частой офтальмоплегией. Заболевание, вероятно, имеет семейный характер (Steiner et al., 1987). Лейкоэнцефалопатия была показана на МРТ в похожих случаях, для которых был предложен акроним «POLIP» (polyneuropathy, ophthalmoplegia, leukoencephalopathy и intestinal pseudo-obstruction — полиневропатия, офтальмоплегия, лейкоэнцефалопатия и кишечная псевдообструкция) (Simon et al., 1990). В некоторых из этих случаев была продемонстрирована связь с дефицитом цитохрома с оксидазы в биоптатах мышц (Haftel et al., 2000).
Синдром беспокойных ног, который является особым типом сенсорной невропатии, частой у взрослых, также существует у детей (Kotagal и Silber, 2004). Для родственного с ним синдрома периодических движений конечностей во сне в 20% случаев характерно начало до 10-летнего возраста.
