Нервная система при глутаровой ацидурии I типа (ГА-I)
Глутаровая ацидурия I типа (ГА-I) является врожденным нарушением катаболизма лизина, гидроксилизина и триптофана и клинически проявляется экстрапирамидным синдромом с дистонией и хореоатетозами, патоанатомически — дегенерацией стриатума, а биохимически — дефицитом глутарил-кофермент А дегидрогеназы (ГДГ) (Kolker, 2004; Hedlund et al., 2006; Kolker et al., 2007).
а) Биохимические и генетические изменения. Глутаровая ацидурия I типа (ГА-I) является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным дефектом зависимого от рибофлавина фермента ГДГ, катализирующего дегидрогенирование глутарил-кофермента А до глутаконил-кофермента, а в дальнейшем до кротонил-кофермента А. Оба субстрата накапливаются, что приводит к аномальной секреции с мочой глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислоты.
Накопленный глутарил-кофермент А эстерифицируется с карнитином до глутарилкарнитина, содержание которого может оцениваться с помощью тандемной масс-спектроскопии. Точный диагноз может быть установлен путем измерения активности ГДГ в фибробластах, лейкоцитах или при биопсии печени, тем не менее, корреляция между остаточной активностью и клиническим фенотипом выражена слабо. Пренатальная диагностика возможна путем определения концентрации глутаровой кислоты в амниотической жидкости или активности ГДГ в культуре амниотических клеток или путем мутационного анализа гена GCDH ДНК хорионических ворсин.
Метаболизм глутаровой кислоты и метаболические последствия дефицита глутарил-кофермент А дегидрогеназы (широкие полоски).
б) Патофизиология. Эксайтотоксические последствия, вызванные глутаровой и 3-гидрокси-глутаровой кислотами, обладающими сходной структурой с эксайтотоксичной аминокислотой глутаматом, играют основную роль в патофизиологии заболевания. Данный процесс может затрагивать рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартата) и вызывать смерть клеток путем апоптоза. Кроме того, данная конформационная схожесть может индуцировать нарушение баланса нейромедиаторов возбуждения и ингибирования путем ингибирования глутамат декарбоксилазы, ключевого фермента биосинтеза ГАМК (Kolker et al., 2004). Другой возможный патогенетический механизм заключается в том, что повышение распада триптофана кинурениновым путем может продуцировать квинолиновую кислоту во время интеркуррентного воспаления. Квинолиновая кислота является нейротоксичной и оказывает антагонистическое воздействие на рецепторы NMDA.
в) Клинические проявления. Изначально больные дети в течение нескольких месяцев развиваются нормально, тем не менее, у них может отмечаться легкая гипотония, раздражительность и повышенная нервно-рефлекторная возбудимость. Макроцефалия, отмечающаяся с рождения или появляющаяся в течение первых месяцев жизни, является важным ранним признаком. В типичных случаях острая неврологическая деградация, напоминающая энцефалит развивается в течение первых двух лет жизни и проявляется сонливостью, гипотонией, неспособностью удерживать голову, припадками, опистотонусом, гримасничаньем, давлением языком, ригидностью и дистонией.
Выздоровление медленное и неполное с сохранением остаточной дистонии и/или хореоатетоидных движений, в то время как задержка умственного развития выражена слабо. Прогрессирующая задержка развития с хореоатетозами является менее частым проявлением. После появления неврологических симптомов клиническая картина острой и хронической форм заболевания остается сходной. В период интеркуррентных инфекций или травм течение может сопровождаться острыми эпизодами комы, припадков, кетоза, гипогликемии или синдрома, подобного синдрому Рейе. Тем не менее, риск энцефалопатических кризов сохраняется до трех лет. Бессимптомные гомозиготы выявлялись на основании семейного анамнеза или минимальных неврологических проявлений. Профилактическое лечение приблизительно в 75% случаев приводит к нормальному развитию. Тем не менее, существует категория пациентов с высоким риском, у которых заболевание прогрессирует несмотря на лечение.
ЭЭГ чаще всего не отличается от нормы, за исключением острых эпизодов, когда регистрируются неспецифические изменения. Состав спинномозговой жидкости и нейрофизиологические показатели в пределах нормы. На сериях КТ и МРТ пациентов, наблюдаемых с рождения, отмечается прогрессирующее поражение центральной нервной системы. Рентгенологические проявления глутаровой ацидурии I типа у пациентов, прошедших скрининг, предшествовали клинической стадии заболевания.
Расширение сильвиевой борозды и отсутствие оперкулизации являются наиболее характерными проявлениями. Более или менее выраженное распространение перицеребральных коллекторов жидкости вперед к височным долям сопровождается гипоплазией височной доли. Могут поражаться цистерны среднего мозга. Типичным признаком являются острые субдуральные гематомы или хроническое субдуральное скопление, данные признаки наводят на мысль о жестоком обращении с ребенком. У пациентов с симптомной формой заболевания более заметна лобно-височная атрофия, которая может имитировать билатеральные кисты паутинной оболочки (Martinez-Lage et al., 1994), сочетается с диффузной атрофией коры и областями глубоких аномалий белого вещества. Часто регистрируется поражение скорлупы, как изолированное, так и сочетающееся с поражением хвостатого ядра.
На правом рисунке: Глутаровая ацидурия I типа у мальчика с заметной дистонией аксиальных мышц и конечностей. Заметен тяжелый сколиоз.
На левом рисунке: МРТ другого ребенка с повышением сигнала базальных ганглиев и заметной атрофией височной доли с «псевдокистозным» расширением обеих сильвиевых борозд.
Другими рентгенологическими проявлениями могут быть широко распространенное поражение бледного шара и таламуса, зубчатого ядра, медиальной петли и черной субстанции (Twomey et al., 2003).
Описанные изменения соответствуют результатам нейропатологоанатомических исследований, демонстрирующих, что минимальные изменения стриатума, отмеченные у молодых пациентов, значительно более заметны у детей старшего возраста с утратой нейронов и экстенсивным фиброзным глиозом. Также зарегистрирована дегенерация бледного шара и заметная губчатость белого вещества.
г) Лечение глутаровой ацидурии (ГА-I). Снижение уровня глутаровой кислоты может достигаться следующими методами: (1) диетой с ограничением лизина, (2) усилением остаточной активности ГДГ путем поддерживающей терапии рибофлавином, (3) усилением экскреции глутаровой кислоты с мочой путем поддерживающей терапии L-карнитином, который также будет предотвращать истощение запасов карнитина. Эффективность поддерживающей терапии нейропротекторами, такими как противосудорожные препараты, антиоксиданты, креатин и глутамат, не доказана. Важной мерой профилактики является раннее лечение интеркуррентных заболеваний путем высококалорийных инфузий глюкозы, быстрой коррекции дефицита жидкости и внутривенного введения карнитина в высоких дозах. Данный режим лечения не приводит к положительным результатам у детей с манифестной формой заболевания, но может предотвратить дальнейшие энцефалопатические кризы или прогрессирование неврологической деградации.
С другой стороны, лечение приводит к значимому снижению заболеваемости и смертности у пациентов с досимптомной стадией заболевания, и в настоящее время данное заболевание включено в программу скрининга новорожденных. Нейрофармацевтическое лечение нарушений движения неэффективно. Эффективность баклофена или бензодиазепина для снижения выраженности непроизвольных движений может быть ограничена в связи с гипотонией туловища. Антихолинэргические препараты, интратекальное применение баклофена, последовательные инъекции ботулина, паллидотомия и другие терапевтические методы применялись у очень небольшого числа пациентов или даже в единичных случаях. Нейрохирургические методы лечения при кистах паутинной оболочки и субдуральных гематомах должны применяться с осторожностью, так как они могут провоцировать метаболические инсульты.
