а) Группа I: заболевания с дефектом множества пероксисомных ферментов. Данная группа относится к ошибкам биогенеза пероксисом. Синдром Цельвегера, адренолейкодистрофия новорожденных и младенческая болезнь Рефсума относятся к данной группе. Заболевания характеризуются рядом клинических, биохимических и генетических аномалий, объединенных как характеристики Цельвегера. Четвертым заболеванием данной группы является точечная хондродисплазия тазобедренного сустава. Заболевание обладает характерным клиническим фенотипом и генетической причиной.
1. Цереброгепаторенаньный синдром Цельвегера (ЦЗ). Цереброгепаторенаньный синдром Цельвегера (ЦЗ), наиболее тяжелое заболевание I группы, проявляется у новорожденных детей типичным дисморфизмом лица, затрагивающим лоб, широко открытыми родничками и швами, тонкими выступами орбит, низкой и широкой переносицей, эпикантом, деформацией ушной раковины, микрогнатией и крыловидными складками шеи. Неврологические проявления представлены преимущественно тяжелой гипотонией, снижением или отсутствием сухожильных рефлексов и плохим сосанием и глотанием. Генерализованные припадки часто возникают в течение первых дней жизни.
Отсутствие психомоторного развития, плохое прибавление в весе и дегенерация сетчатки с угасанием электроретинографии являются постоянными проявлениями. Может выявляться атрофия зрительного нерва, катаракта или глаукома. Всегда отмечается гепатомегалия и дисфункция печени, часто встречается поликистоз почек. Точечная кальфицикация эпифизов может приводить к скелетным деформациям и контрактурам суставов. Часто отмечается биологическая недостаточность надпочечников. На ЭЭГ всегда имеются аномалии в виде многоочаговой пароксизмальной активности, а вызванные потенциалы существенно нарушены. Скорость проводимости нерва и показатели электронейромиографии в пределах нормы.
При нейровизуализации выявляются выраженные аномалии извилин, особенно распространенная пахигирия, низкая плотность белого вещества и в некоторых случаях гипоплазия червя мозжечка. Смерть обычно наступает в течение первого года жизни. При патологоанатомическом исследовании головного мозга выявляется выраженное характерное нарушение миграции нейронов. Возможна сочетанная суданофильная лейкодистрофия различной степени выраженности. Как правило, отмечается вариабельное поражение органов, включая цирроз/фиброз печени, кисты почек и исчерченность клеток надпочечников, сходная с изменениями при адренолейкодистрофиии, сцепленной с Х-хромосомой. Отсутствие выявляемых пероксисом или наличие «призраков» пероксисомных мембран в печени и других тканях в сочетании с генерализованным биохимическим поражением пероксисом является характерным для данного заболевания.
Синдром Цельвегера.
Слева: Отмечается высокий лоб, эпикант, косой разрез глаз.
Сверху: Заметная гипотония, гепатомегалия и затруднения глотания (назогастральный зонд).
2. Адренолейкодистрофия новорожденных (АЛДН) представляет собой заболевание менее тяжелой формы. Черепно-лицевой дисморфизм отсутствует или выражен слабо, у пациентов может отмечаться некоторый прогресс развития до начала деградации и последующей смерти, которая наступает в течение первого десятилетия жизни. Основные клинические проявления включают задержку развития или деградацию, гипотонию, припадки, нейросенсорную тугоухость и плохое зрение, обычно вследствие дегенерации сетчатки, иногда в сочетании с катарактой или атрофией зрительного нерва. Часто отмечается плохое прибавление в весе, как и субклиническая недостаточность коры надпочечников и дисфункция печени. На КТ и МРТ головного мозга можно выявить усиления контрастирования вокруг областей пониженной плотности белого вещества, данный феномен описан при сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофией.
Основными нейропатологическими изменениями являются демиелинизация (полушарий мозга, мозжечка и ствола мозга), нарушения миграции нейронов, менее стойкое и менее заметное, чем при синдроме Цельвегера (полимикрогирия и гетеротопии нейронов), периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и положительная ШИК-реакция макрофагов. При оценке ультраструктуры в данных макрофагах выявляется двухслойные включения, сходные с выявляемыми в других тканях, в частности, в коре надпочечников. У пациентов с АЛДН также отмечаются биохимические признаки множественной дисфункции пероксисом, напоминающие изменения при синдроме Цельвегера.
3. Младенческая болезнь Рефсума (МБР). Изначально заболевание описывалось как болезнь накопления фитановой кислоты, а в дальнейшем было установлено, что младенческая болезнь Рефсума (МБР) является наименее выраженной пероксисомной болезнью с отсутствием идентифицируемых пероксисом в печени. Клиническое течение характеризуется нормальным периодом новорожденности с последующими несколькими месяцами неспецифических проявлений с нарушениями пищеварения, напоминающими синдром мальабсорбции, гепатомегалией с нарушением функции печени, низким уровнем холестерина и аполипопротеинов в плазме и небольшим дисморфизмом лица. Задержка развития с гипотонией и атаксической походкой, хороидоретинопатия и нейросенсорная тугоухость становятся заметными к 1-3 годам. Пациенты могут дожить до второго десятилетия и страдают тяжелыми когнитивные расстройствами. Возможны легкие формы заболевания с нормальным интеллектуальным развитием (Poll-The et al., 2004a).
При нейровизуализации отмечается умеренная атрофия без признаков мальформации коры или участков эхонегативной зоны. При патологоанатомическом исследовании в одном случае были выявлены микронодулярный цирроз печени, гипоплазия надпочечников, отсутствие макроскопических мальформаций головного мозга, но при этом имелась выраженная гипоплазия гранулярного слоя мозжечка с эктопией клеток Пуркинье в молекулярном слое (Moser, 1989). Печеночные пероксисомы морфологически отсутствуют, и у пациентов отмечается множественная дисфункция пероксисом.
Синдром Цельвегера, адренолейкодистрофия новорожденных и младенческая болезнь Рефсума представляют фенотипические варианты мутаций гена РЕХ. Есть описания и многих других вариантов, но они плохо поддаются классификации. Тем не менее, вариабельная задержка развития, болезни печени, ретинопатия, нейросенсорная тугоухость и дебют заболевания в раннем детском возрасте являются основными признаками. Клиническое течение так же вариабельно, и вне зависимости от формы в большом проценте случаев отмечается длительная выживаемость с разной степенью инвалидизации (Poll-The et al., 2004а).
4. Точечная хондродисплазия тазобедренного сустава. Точечная хондродисплазия тазобедренного сустава 1 типа характеризуется микросомией в основном за счет бедренных костей, дисморфизмом лица, катарактой, задержкой умственного развития и спастичностью. Точечная эпифизарная и экстра-эпифизарная кальцификация отмечается в младенческом возрасте и может исчезать после двух лет с формированием скелетных деформаций. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия и ихтиоз. Заболевание характеризуется заметной клинической гетерогенностью и наличием вариантных форм с отсутствием укорочения бедра и слабо выраженной задержкой развития при типичных биохимических аномалиях. При тяжелой форме заболевания на МРТ мозга видна отсрочка демиелинизации и аномалии сигнала в супратенториальном белом веществе, прогрессирующая атрофия мозга и мозжечка. При легкой форме заболевания МРТ в пределах нормы (Bams-Mengerink et al., 2006). Данное обстоятельство является следствием мутаций гена РЕХ7, блокирующего импорт белка PTS2. Дефицит плазмалогенов в эритроцитах является наиболее достоверным маркером, обычно он сочетается с повышением уровня фитановой кислоты в плазме.
Данные нарушения биогенеза пероксисом сочетаются с генерализованной или множественной утратой функций пероксисом. Повышение уровня сверхдлинноцепочечных жирных кислот в плазме, в частности С26:0 (гексазановой кислоты), является наиболее достоверным диагностическим тестом при синдроме Цельвегера, адренолейкодистрофии новорожденных и младенческой болезни Рефсума. Данные результаты подтвердились в ходе исследований на культурах фибробластов с тяжелым нарушением окисления сверхдлинноцепочечных жирных кислот. Повышение уровня промежуточных желчных кислот (тригидрохолестановой и дигид-рохолестановой кислот) вызвано дефектом бета-окисления желчных кислот. Повышение уровня фитановой и пристановой кислот связано с нарушением альфа- и бета-окисления. Тем не менее, накопление фитановой кислоты в плазме менее отчетливо, чем при болезни Рефсума взрослых. Высокое содержание пипеколата в плазме и спинномозговой жидкости отмечается практически у всех пациентов.
Снижение содержания плазмалогена в эритроцитах и культуре фибробластов, дефект действия дигидроксиацетон-фосфат-ацилтрансферазы в фибробластах, лейкоцитах или тромбоцитах являются основными проявлениями данного заболевания. С другой стороны, биохимические аномалии при точечной хондродисплазии тазобедренного сустава включают низкое содержание плазмалогенов в эритроцитах в связи с нарушением биосинтеза, аккумуляцию фитановой кислоты и нормальный уровень сверхдлинноцепочечных жирных кислот в плазме.
б) Группа II: Заболевания с дефектом одного пероксисомного фермента:
1. Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия. Х-АЛД (Moser HW et al., 1995) является относительно частым заболеванием, проявления которого сочетают поражение центральной нервной системы и надпочечников. Нарушение работы надпочечников клинически проявляется только в редких случаях. Более чем у половины пациентов заболевание проявляется в детском возрасте, приблизительно у 25% симптомы манифестируют поздно в виде адреномиелонейропатии, а у 10% пациентов выявляется изолированная болезнь Адиссона. По результатам некоторых исследований адреномиелопатия являлась наиболее частым фенотипом (van Geel et al., 1997). Одним из заметных проявлений Х-АЛД является интенсивность воспалительных реакций центральной нервной системы. Причина не ясна, вероятно, имеется связь с наличием аномальных липидов. Данная реакция может играть важную роль в патогенезе заболевания и отсутствует у пациентов с адреномиелонейропатией. Данное заболевание описано в главе 9 вместе с другими лейкодистрофиями.
2. Другие изолированные дефекты пероксисомного бета-окисления. Несколько случаев, напоминающих адренолейкодистрофию новорожденных или синдром Цельвегера, были описаны при изолированном дефиците одного из специфических ферментов системы пероксисомного бета-окисления. Дефицит ацил-кофермент-А-оксидазы I был описан у небольшого количества пациентов с признаками, напоминающими адренолейкодистрофию новорожденных. Дефект В-бифункционального белка является причиной тяжелой энцефалопатии новорожденных, дисморфии и аномальной миграции нейронов, напоминающей синдром Цельвегера. Большая часть пациентов умерла в течение первых двух лет жизни, в небольшом количестве случаев отмечалась большая продолжительность жизни в сочетании с тяжелыми когнитивными нарушениями, нарушениями зрения и слуха и периферической нейропатией (Ferdinandusse et al., 2006). Независимо от локализации дефекта отмечалось повышение уровня сверхдлинноцепочечных жирных кислот в плазме, в то время как другие функции пероксисом оставались нормальными.
При последних двух заболеваниях одновременно с увеличением количества сверхдлинноцепочечных жирных кислот отмечалось накопление тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот. При заболеваниях данной группы достаточно ограниченный биохимический дефект приводит к полиорганному поражению, аналогичному изменениям при нарушениях биогенеза пероксисом, что предполагает возможность глубоких нарушений развития вследствие дефекта системы пероксисомного бета-окисления. Кроме того, дефицит 2-метилацил-кофермент-А-рацемозы был обнаружен у двух взрослых пациентов с начавшейся во взрослом возрасте невропатией, с проявлениями как при Х-АЛД и болезни Рефсума взрослых. Биохимические изменения включают накопление 2-метил разветвленных цепей жирных кислот, тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот.
3. Изолированные дефекты пероксисомных ферментов, не затрагивающие бета-окисление. Классическая болезнь Рефсума характеризуется накоплением фитановой кислоты в тканях и жидкостях организма вследствие нарушения окисления фитанов. Другие функции пероксисом не изменяются. Для окончательного диагноза необходимо определение функции ферментов и оценка мутаций, так как у ряда пациентов с нормальной активностью фитаноилоксидазы отмечаются мутации гена РЕХ7 (Wills et al., 2001; van den Brink et al., 2003).
Два типа точечной хондродисплазии тазобедренного сустава связаны с изолированным дефицитом дигидроксиацетон-фосфат-ацилтрансферазы (точечная хондродисплазия тазобедренного сустава 2 типа) или алкил-дигидроацетон-фосфат-синтазы (точечная хондродисплазия тазобедренного сустава 3 типа). При тяжелых формах заболевания у пациентов формируется клинический фенотип, сходный с «классическим» синдромом точечной хондродисплазии тазобедренного сустава. Это подтверждает потенциальную патофизиологическую роль плазмалогенов в формировании аномалий центральной нервной системы. Также описаны некоторые более легкие формы заболевания с частичным проявлением клинических признаков, в частности, в виде легкой дисморфии и легкого нарушения неврологических функций (Bams-Mengerink et al., 2006).
в) Лечение пероксисомных болезней. При классической болезни Рефсума ограничение потребления продуктов, содержащих фитановую кислоту, в сочетании с плазмаферезом или без него может предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания (Wills et al., 2001). Возможности лечения пациентов с нарушениями биогенеза пероксисом ограничены, так как тяжелые аномалии формируются внутриутробно, а специфическая терапия в настоящее время отсутствует. Дополнительное введение докозагексаеновой кислоты может улучшать состояние пациентов с легкими или атипичными формами дефектов биогенеза пероксисом или изолированными дефектами бета-окисления (Martinez, 1996; Martinez и Vazquez, 1998).
При Х-АЛД диетическое лечение смесью глицериновых эфиров олеиновой и эруковой кислот (масло Лоренцо) эффективно для нормализации уровня сверхдлинноцепочечных жирных кислот (Korenke et al., 1995). Тем не менее, клиническая эффективность диет не определена, они не предотвращают ухудшение состояния, хотя имеются некоторые противоположные предположения. Возможность предотвращения деградации у мальчиков, которым лечение проводилось на бессимптомной стадии, объясняет отдельные положительные результаты (Aubourg et al., 1993). Трансплантация костного мозга в отдельных случаях приводила к ярко выраженным результатам (Aubourg et al., 1990), а улучшение отмечалось у 7 из 52 мальчиков, которым проводилось лечение. В отсутствие подходящего донора смертность была высокой.
Такое лечение может быть показано в отсутствие клинических симптомов при выявлении на МРТ ранних аномалий внутренней капсулы или мозолистого тела (Aubourg et al., 1992; Moser H. W. et al., 1995). В настоящее время предпринимаются попытки другого подхода в лечении с использованием противовоспалительных препаратов (бета-интерферона и талидомида) для подавления интенсивности воспалительной реакции как возможной причины некоторых клинических проявлений данного заболевания.
