МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Нейроанатомия
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Шейный остеохондроз
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Нервная система при болезни Гоше

Болезнь Гоше является относительно частым рецессивным заболеванием, встречающимся с частотой от 1 на 400 до 1 на 2000 человек среди евреев ашкенази. Болезнь связана с дефицитом бета-глюкоцереброзидазы. Ген, кодирующий бета-глюкоцереброзидазу, расположен на 1q21—q31 хромосоме. Различные типы заболевания могут соответствовать аллельным мутациям данного локуса, тем не менее, возможно и воздействие других факторов, что было продемонстрировано на основании фенотипических различий даже при одинаковых мутациях (Goker-Alpan, 2005; Ron и Horowitz et al., 2005).

В настоящее время известно более 150 мутаций, некоторые из которых сопровождаются неврологическими проявлениями. Предполагается, что фенотипические вариации могут быть связаны с часто встречающейся гетерозиготностью или посттранскрипционными аномалиями. Гомоаллельность часто встречается при 3 и 2 типе заболевания, но никогда — при 1 типе. Встречается три основных фенотипа: хроническая взрослая форма, нейропатическая детская форма и подростковый тип.

Метаболизм сфинголипидов
Метаболизм сфинголипидов.
Gal—галактоза. Glu—глюкоза. N-Galac—N-ацетилгалактозамин. NANA—нейраминовая кислота (N-ацетилнейраминовая кислота).
1 — β-галактозидаза. 2 — β-гексозаминидаза А (болезнь Тея-Сакса) и другие ганглиозидозы типа II GМ2.
3 — GM3 сиалидаза. 4 — лактозилцекамидаза (лактозилцерамидоз). 5 — β-глюкозидаза (глюкоцереброзидаза) (болезнь Гоше).
6 — церамидаза (болезнь Фарбера). 7 — β-гексозаминидаза В (болезнь Сандгоффа и другие О варианты GM2 ганглиозидозов).
8 — церамид-тригексозидаза/α-галактозидаза (болезнь Фабри). 9 — цереброзидсульфатаза/арилсульфатаза* (метахроматическая лейкодистрофия).
10 — β-галактозидаза/β-галактоцереброзидаза (болезнь Краббе). 11 — сфингомиелиназа (болезнь Ниманна-Пика А и В).
*Активность, оцененная на искусственных субстратах, не всегда соответствовала активности цереброзиодсульфатазы.

а) Болезнь Гоше 1 типа является наиболее распространенной формой заболевания, но только в редких случаях отмечается у детей. Заболевание проявляется в основном в виде гепатоспленомегалии, аномалий костей и иногда гиперспленизма и изменений со стороны легких. За исключением редких случаев, изменений центральной нервной системы не отмечается (Filocamo et al., 2004). Тем не менее, имеются некоторые признаки того, что возможно обнаружение субклинических неврологических изменений, например, по результатам исследований саккадических движений глаз (Accardo et al., 2005). Глюкоцереброзиды накапливаются внутри ретикулоэндотелиальной системы.

Главным маркером являются клетки Гоше, характеризующиеся «кружевной» исчерченной цитоплазмой, которые обнаруживаются в костном мозге, селезенке, печени и лимфатических узлах. При электронной микроскопии выявляются включения, содержащие трубчатые элементы (Kaye et al., 1986). Повышенный уровень кислой фосфатазы является постоянным проявлением, имеющим некоторое диагностическое значение.

б) Болезнь Гоше 2 типа (острая болезнь Гоше детского возраста или нейронопатический тип) также связана с дефицитом бета-глюкозидазы. Есть предположение о гетерогенности заболевания в виде вариабельности состава содержания гликолипидов в печени. Клинические признаки появляются в возрасте 3-5 месяцев в виде мышечной гипотонии и потери интереса к внешнему миру. Постепенно формируется спастичность. Часто отмечается выраженная ретракция шеи и бульбарные знаки, что часто приводит к серьезным проблемам с кормлением.

Спленомегалия обычно имеет выраженный характер, но у одного из наших пациентов она с трудом выявлялась клинически. Иногда отмечается симптом вишневой косточки. Судороги могут развиться в возрасте 6-12 месяцев. Смерть обычно наступает до двухлетнего возраста.

Патологические изменения центральной нервной системы включают очаговую гибель клеток и нейронофагию (Kaye et al., 1986). Может выявляться небольшое количество периваскулярных клеток Гоше, но при данной форме заболевания в них обычно не отмечается заметных цитоплазматических накоплений. Зарегистрирована еще более тяжелая форма заболевания у новорожденных, сочетающаяся с врожденным ихтиозом (Ince et al., 1995).

Генетика болезни Гоше

в) Болезнь Гоше 3 типа (болезнь Гоше подросткового возраста) становится явной в течение первого десятилетия жизни, основными проявлениями в данном периоде является медленно прогрессирующая гепатоспленомегалия в сочетании с интеллектуальным дефицитом. Часто развиваются мозжечковая атаксия и экстрапирамидные знаки. Наиболее достоверные проявления включают супрануклеарную горизонтальную офтальмоплегию, которая может быть начальным признаком, и миоклоническую эпилепсию (Verghese et al., 2000; Frei и Schiffmann, 2002). Результаты аудиометрических исследований свидетельствуют о частом поражении слуховых путей (Ваmiou et al., 2001). Могут отмечаться умеренные изменения костей, такие как расширение диафизов бедренной и плечевой кости.

Фенотипический вариант 3 типа болезни Гоше, часто встречается в северной Швеции. Данная форма заболевания характеризуется ранним началом (в возрасте около одного года) с прогрессирующей гепатоспленомегалией и гиперспленизмом. После трех лет медленно формируются задержка умственного развития, атаксия и спастическая тетраплегия. Спленэктомия часто ускоряет появление или усиливает неврологические признаки. Данный тип постоянно сочетается с гомозиготной 444 мутацией. Некоторые исследователи выделяют IIIb тип с прогрессирующим неврологическим поражением и слабо выраженными системными проявлениями и IIIb тип с тяжелыми системными проявлениями.

При IIIc типе заболевание начинается с глазодвигательной апраксии, спленомегалии, аномалий клапанов сердца и помутнений роговицы (Mistry, 1995).

В действительности неврологические проявления достаточно вариабельны. У некоторых пациентов отмечаются ранние проявления, такие как офтальмоплегия, развивающаяся в первые несколько лет, нормальный интеллект может сохраняться до совершеннолетия, а болезнь может проявляться только экстрапирамидными знаками без эпилепсии или деградации; существует много промежуточных форм (Lyon et al., 2006).

С патологоанатомической точки зрения данное состояние, безусловно, является болезнью интранейронного накопления, глюкозилцерамиды обнаруживаются при химическом анализе.

Лечение ненейронопатической болезни Гоше изменилось в последние несколько лет. Ферментозаместительная терапия (Grabowski, 2005) оказалась высокоэффективна при 1 типе заболевания и при системных проявлениях 3 типа. Лечение не уменьшает выраженность неврологических признаков, так как ферменты не проникают через гематоэнцефалический барьер, тем не менее, при длительном лечении может отмечаться некоторое улучшение. Лечение также неэффективно при острых случаях II типа заболевания.

Терапия, направленная на уменьшение количества субстрата с помощью иминоуглеводных ингибиторов гликозилцерамид-глюкозилтрансферазы, в особенности N-бутилдеоксигалактоноджиримуцина (миглустата), ключевого фермента синтеза гликозилсфинголипидов, оказалась эффективна для предотвращения висцеральных проявлений заболевания, приводила к уменьшению размера селезенки и коррекции гематологических отклонений (Pastores et al., 2005). Эффект данной терапии менее полный, чем при замещении ферментов. Кроме свойства уменьшать количество субстрата (Сох, 2005), данный метод может также приводить к опосредованной белками-шаперонами стабилизации мутантной бета-галактозидазы.

Есть упоминания о нейротоксическом побочном действии данного вещества, но снижения когнитивных функций не подтвердилось (Elstein et al., 2005; Pastores et al., 2005). Спленэктомия противопоказана при 3 типе заболевания.

- Также рекомендуем "Нервная система при болезни Ниманна-Пика"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 11.12.2018

Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: