Практически все злокачественные опухоли яичников делят на 3 основных типа, в соответствии с тем, из каких анат. структур яичника они развиваются (рис. 1). Эпителиальные карциномы яичников составляют 90-95% всех ЗНО яичников, а оставшиеся 5-10% приходятся на герминогенные опухоли и опухоли стромы полового тяжа яичников (ОСПТЯ), обладающие специфическими свойствами и требующими специального подхода в лечении (Quirk, 2005).
Рисунок 1. Происхождение трех основных типов опухолей яичников
Герминогенные опухоли возникают из эмбриональных элементов яичника и составляют 1/3 всех новообразований яичников. Наиболее распространенным подтипом в настоящее время является кистозная тератома, также называемая дермоидной кистой, составляющая 95% всех опухолей из герминогенных клеток и являющаяся доброкачественной.
Злокачественные герминогенные опухоли составляют всего 2-3% и включают дисгерминому, опухоль желточного мешка, незрелую тератому и др. менее распространенные морфотипы.
Для злокачественных герминогенных опухолей, в отличие от рака яичников, более характерны такие клинические признаки, как более молодой (~20 лет) и подростковый возраст пациенток, у большинства пациенток опухоль выявляется на I стадии и имеет благоприятный прогноз даже для пациенток с прогрессирующей опухолью, благодаря исключительной чувствительности опухоли к XT.
Органосохраняющие операции являются основным методом лечения для женщин, стремящихся к последующей беременности, хотя большинству из них и потребуется послеоперационная XT.
а) Эпидемиология. С поправкой на возраст заболеваемость злокачественными герминогенными опухолями яичников в США значительно ниже (0,4:100 000 женщин), чем эпителиальными карциномами яичников (15,5) (Quirk, 2005). Smith и соавт. (2006) проанализировали 1262 случая злокачественных герминогенных опухолей яичников с 1973 по 2002 г. и обнаружили, что уровень заболеваемости снизился на 10% за последние 30 лет.
В отличие от значительной доли эпителиальных карцином яичников, злокачественные герминогенные опухоли обычно не являются наследуемыми, хотя и сообщалось о единичных редких случаях (Galani, 2005; Stettner, 1999).
Эти опухоли являются наиболее распространенными ЗНО яичников, диагностируемыми в детском и подростковом возрасте, и только 1% рака яичников развивается в этих возрастных группах. Однако в возрасте 20 лет заболеваемость эпителиальной карциномой яичников начинает расти и превышает заболеваемость герминогенными опухолями (Young, 2003).
б) Диагностика:
1. Выявление пациентов. Симптомы и клинические признаки, обусловленные злокачественными герминогенными опухолями яичников, различны, но в целом большинство из них обусловлены ростом опухоли и связанным с ним синтезом гормонов. У 85% пациенток имеется подострая боль в животе, обусловленная быстрым ростом большой односторонней опухоли, подвергающейся растяжению капсулы, кровоизлиянию или некрозу. В 10% случаев разрыв кисты, скручивание или в/брюшинное кровотечение приводят к острой боли в животе (Gershenson, 2007).
При более запущенном заболевании может развиться асцит, что вызовет вздутие живота. Из-за гормональных изменений, которые часто сопровождают эти опухоли, менструации могут стать обильными или нерегулярными. Хотя большинство пациенток отмечают один или несколько из этих симптомов, у 25% пациенток заболевание протекает бессимптомно, и во время физикального обследования или УЗИ неожиданно выявляется новообразование в малом тазу (Curtin, 1994).
Пациентки обычно обращаются за МП в течение месяца после появления жалоб на боли в животе, хотя некоторые отмечают малозаметное нарастание и ослабление симптомов в течение года. У девочек в подростковом возрасте из-за симптомов, связанных с началом овуляции и менструацией, ранние проявления болезни могут остаться незамеченными. Более того, молодые девушки могут не рассказывать об изменениях в своем нормальном образе жизни, опасаясь их значимости.
Большинство молодых женщин с герминогенными опухолями яичников нерожавшие и с нормальной менструальной функцией, но все же дисгенезию гонад считают факторами риска развития этих опухолей (Brown, 2014b). Др. словами, у девочек подросткового возраста с новообразованием ОМТ и задержкой менархе необходимо также исключить дисгенезию гонад.
Пальпируемое новообразование малого таза является наиболее распространенным симптомом, выявляемым при физикальном обследовании. Однако у детей и подростков выполнение комплексного тазового или трансвагинального УЗИ часто затруднено, что может привести к промедлению на диагностическом этапе. Соответственно, пациенткам, у которых еще нет менструаций, может потребоваться обследование под наркозом для адекватной оценки наличия опухоли придатков.
При физикальном обследовании необходимо сконцентрировать диагностический поиск на наличии симптомов асцита, плеврального выпота и органомегалии.
2. Лабораторные данные. Пациенткам с подозрением на злокачественную герминогенную опухоль перед началом лечения проводят определение сывороточных уровней ХГЧ и АФП, ОАК и функциональных печеночных проб. Если на дооперационном этапе данных за наличие герминогенных опухолей получено не было, то в качестве альтернативы обследование на соответствующие опухолевые маркеры м.б. проведено интраоперационно (табл. 1).
Предоперационное определение кариотипа у молодых женщин с первичной аменореей и подозрением на герминогенную опухоль поможет уточнить, следует ли удалять оба яичника при наличии дисгенезии гонад (Hoepffner, 2005).
3. Данные лучевой диагностики. В большинстве случаев УЗИ позволяет визуализировать ряд признаков, характерных для доброкачественных опухолей и ЗНО яичников. Функциональные кисты яичников в основном имеют гипоэхогенную структуру, они гладкостенные, небольших размеров, чаще встречаются у молодых женщин, которых можно наблюдать в динамике. Зрелые тератомы обычно имеют др. характерные особенности при визуализации с использованием УЗИ.
В отличие от них, вид злокачественных герминогенных опухолей яичников обычно имеет многодольчатое сложное строение (рис. 2), с выраженным кровотоком внутри фиброваскулярных перегородок, визуализируемых с помощью сонографии с цветным допплеровским картированием, что позволяет предположить ЗНО (Kim, 1995). С учетом полученных клинических данных на дооперационном этапе м.б. дополнительно рекомендовано проведение КТ или МРТ ОМТ, а также РОГК для поиска метастатических очагов в легких или средостении.
Рисунок 2. Компьютерная томограмма дисгерминомы больших размеров (звездочка): В — мочевой пузырь; U — матка
4. Диагностические процедуры. Резекция опухолей яичников является основополагающим методом для установления окончательного диагноза, стадирования и определения последующей тактики лечения. Хирург должен запросить результаты срочного гист. исследования интраоперационно, чтобы подтвердить диагноз, но необходимо иметь в виду достаточно частое расхождение таких заключений с окончательными результатами гист. исследований (Kusamura, 2000). Кроме того, для ДД часто требуется проведение иммуногистохим. исследования.
Стоит также отметить, что чрескожная биопсия под ультразвуковым или КТ-контролем имеет весьма ограниченную роль для верификации опухоли у некоторых пациенток с новообразованием яичников.
в) Роль врача общей практики. Большинство пациенток со злокачественными герминогенными опухолями яичников первично обращаются к врачам-гинекологам поликлиники с жалобами и симптомами, аналогичными персистенции функциональной кисты яичников. Эти жалобы должны побудить врача к проведению пациенткам УЗИ ОМТ. Если по результатам исследования у пациенток подросткового возраста было обнаружено новообразование яичников с солидным компонентом, то необходимо определение в сыворотке крови уровня ХГЧ и АФП, а также консультация врача онколога-гинеколога для определения тактики и объема операции.
Если нет возможности обратиться к онкологу-гинекологу или на дооперационном этапе такой диагноз не предполагался, для выполнения адекватного объема операции без ущерба будущей фертильности определяющее значение имеет интраоперационное решение. Прежде чем приступить к рассечению любого подозрительного новообразования придатков, необходимо получить образцы смывов с брюшины для цитологического исследования. Позже они м.б. утилизированы, если злокачественность опухоли не будет подтверждена.
Окончательное решение о выполнении цистэктомии или овариэктомии зависит от индивидуальных клинических особенностей пациенток. Как правило, проводится аднексэктомия с той стороны, где имеется диагностированная злокачественная герминогенная опухоль яичников. Гинеколог общего профиля должен обратиться за интраоперационной помощью в стадировании к гинекологу-онкологу или направить пациента после операции к нему на консультацию, если специалист не доступен в нужный момент. Необходимо также тщательно выполнить хирургическую ревизию ОБП и таза, уделив особое внимание сальнику и контралатеральному яичнику.
г) Патоморфология:
1. Классификация и гистогенез. Модифицированная классификация герминогенных опухолей яичников, разработанная ВОЗ, представлена в табл. 2 (Kurman, 2014). Эти опухоли включают несколько разл. гист. подтипов, произошедших из первичных половых клеток («примордиальных герминогенных клеток», «примитивных герминогенных клеток») эмбриональных гонад. Две основные категории включают примитивные злокачественные герминогенные опухоли (дисгерминомы) и тератомы, почти все из которых относятся к зрелым кистозным тератомам.
В процессе эмбриогенеза примитивные герминогенные клетки мигрируют от стенки желточного мешка к половому гребню. В результате большинство герминогенных опухолей возникает в гонаде. Редко они могут развиваться эктопически, во внегонадных отделах, в ЦНС, средостении или в забрюшинном пространстве (Hsu, 2002). Герминогенные опухоли яичников имеют вариабельный характер дифференцировки (рис. 3).
Рисунок 3. Путь дифференцировки злокачественных герминогенных опухолей
Дисгерминомы — примитивные новообразования, которые не имеют потенциала для дальнейшей дифференцировки.
Эмбриональные карциномы состоят из мультипотентных клеток, способных к дальнейшей дифференцировке. Этот тип неоплазии является предшественником некоторых др. типов внеэмбриональных (опухоль желточного мешка, хориокарцинома) или эмбриональных (тератома) опухолей из герминогенных клеток. Процесс дифференцировки динамичен, и в результате опухоль может состоять из разл. элементов, демонстрирующих разл. стадии развития (Teilum, 1965).
2. Дисгерминома. Поскольку за последние несколько десятилетий частота встречаемости дисгермином снизилась на ~30%, в настоящее время они составляют лишь 1/3 всех злокачественных герминогенных опухолей яичников (Chan, 2008; Smith, 2006). Дисгерминомы являются наиболее распространенным ЗНО яичников, обнаруживаемым во время беременности. Однако считается, что это совпадение связано в большей степени с возрастом, а не с беременностью. Ок. 5% дисгермином обнаруживаются у пациенток с женским фенотипом, имеющих нарушение кариотипа в гонадах, в частности с нормальной или аномальной Y-хромосомой (Morimura, 1998).
Обычно в эту группу входят пациентки с мозаицизмом синдрома Тернера (Turner syndrome) (45, X/46, ХY) и с синдромом Свайера (Swyer syndrome) (46, ХY, чистая дисгенезия гонад). Дисгенетические гонады таких пациенток часто содержат гонадобластомы, являющиеся доброкачественными герминогенными новообразованиями. Эти опухоли могут регрессировать или, наоборот, подвергаться злокачественной трансформации, чаще всего в дисгерминому. Поскольку в 40% гонадобластомы подвергаются злокачественной трансформации, удаляются оба яичника (Brown, 2014b; Hoepffner, 2005; Pena-Alonso, 2005).
Дисгерминома является единственной злокачественной опухолью герминогенных клеток с высокой частотой, развивающейся в обоих яичниках (в 15-20%). Половина пациенток с двусторонними поражениями яичников будет иметь заболевание с выраженными клиническими симптомами, в то время как у др. половины опухоль будет обнаружена только микроскопически. У 5% повышенный уровень ХГЧ в сыворотке крови обусловлен его синтезом группами клеток сцинтиотрофобласта. Кроме того, ЛДГ и ее изоферменты ЛДГ-1 и ЛДГ-2 в сыворотке крови также м.б. использованы с целью мониторинга рецидива заболевания (Pressley, 1992; Schwartz, 1988).
Дисгерминомы могут иметь разл. макроскопические характеристики, но чаще они представляют собой солидные опухоли с дольчатой структурой, в палитре от розового до коричневого или кремового цвета (рис. 4). На представленном изображении опухолевые клетки схожи с первичными герминогенными клетками эмбриона и гистологически идентичны семиноме яичка.
Рисунок 4. Дисгерминома: А — интраоперационная фотография; В — дисгерминома характеризуется микроскопически относительно монотонной пролиферацией крупных, округлых, многогранных прозрачных клеток, богатых цитоплазматическим гликогеном. Они содержат центрально однородные округлые или квадратные ядра с одним или несколькими четко выраженными ядрышками. Как и в этом случае, опухоль часто содержит фиброзные перегородки, которые видны как эозинофильные нити. Эти перегородки инфильтрированы воспалительными клетками, включая лимфоциты, макрофаги и иногда плазматические клетки
Стандартное лечение дисгермином обычно подразумевает органосохраняющую операцию в объеме односторонней сальпингоовариэктомии, а в некоторых клинических ситуациях м.б. выполнена цистэктомия (Vicus, 2010). Хирургическое стадирование обычно экстраполируется из принципов стадирования рака яичников, но особенно важную роль играет лимфаденэктомия. Из злокачественных герминогенных опухолей дисгерминома чаще остальных метастазирует в ЛУ, в 25-30% (Kumar, 2008).
Хотя некоторые отступления от методики хирургического стадирования не оказывают отрицательного влияния на выживаемость пациенток, комплексное хирургическое стадирование позволяет использовать эффективный мониторинг за рецидивами заболевания у больных дисгерминомами IA стадии (Billmire, 2004; Palenzuela, 2008).
В 5-10% случаях при сохранении контралатерального яичника развивается «рецидивирующая» дисгерминома в течение последующих 2 лет, что демонстрирует высокую частоту имеющихся на момент первичной операции субклинических форм заболевания в оставшемся яичнике, а не истинный рецидив дисгерминомы. Более того, по меньшей мере 75% рецидивов опухоли развиваются в течение первого года после установления диагноза (Vicus, 2010).
Наиболее часто дисгерминома метастазирует по БП или в забрюшинные ЛУ но, несмотря на высокую частоту метастазирования опухоли, консервативная хирургическая тактика не оказывает отрицательного влияния на выживаемость больных из-за высокой чувствительности опухоли к XT (Liu, 2013).
Дисгерминомы имеют лучший прогноз среди всех злокачественных вариантов герминогенных опухолей яичников. 2/3 пациенток на момент установления диагноза имеют I стадию заболевания с пятилетней выживаемостью 99% (табл. 3). Даже больные с прогрессирующим опухолевым процессом в связи с высокой эффективностью проводимой XT также имеют высокие показатели выживаемости. Напр., пациентки со II—IV стадиями заболевания имеют >98% выживаемость при применении ЛП для XT на основе платины (Chan, 2008).
В связи с этим применение карбоплатина у таких больных предпочтительнее цисплатина с учетом более низкой токсичности (Shah, 2018; Skalleberg, 2017).
3. Опухоли желточного мешка. Опухоли желточного мешка (ранее опухоли эндодермального синуса) составляют 10-20% среди всех злокачественных герминогенных опухолей яичников, и у 1/3 пациенток выявляются в период пременархе. Одномоментное вовлечение обоих яичников встречается редко и обычно обусловлено его метастатическим поражением ввиду обширной диссеминации опухолевого процесса в БП.
Макроскопически опухоли желточного мешка представляют собой солидные новообразования, более желтые по цвету и более рыхлые по своей структуре, чем дисгерминомы, с очагами некроза, геморрагической и кистозной дегенерации. Микроскопический вид опухолей желточного мешка весьма разнообразен: чаще они имеют ретикулярный рисунок, отражающий экстраэмбриональную дифференцировку с образованием сети нерегулярных анастомозирующих пространств, выстланных примитивными эпителиальными клетками.
Патогномоничными для опухоли желточного мешка является наличие тел Шиллера-Дюваля (Schiller-Duval bodies) (рис. 5), представляющих собой папиллярную структуру, выстланную опухолевыми клетками с центральным сосудом. Опухоли желточного мешка обычно содержат клетки, которые имеют иммуногистохим. окрашивание к АФП, а уровень АФП в сыворотке крови может служить надежным опухолевым маркером в мониторинге за состоянием пациенток после завершения лечения.
Рисунок 5. Тело Шиллера-Дюваля. Эта структура состоит из капилляра, расположенного центрально и окруженного опухолевыми клетками, присутствующими в кистозном пространстве, которое м.б. выстлано плоскими или кубовидными опухолевыми клетками. Присутствие тел Шиллера-Дюваля обычно патогномонично для опухоли желточного мешка, хотя они и обнаруживаются не в каждом случае и м.б. малочисленными, отсутствовать или иметь нетипичные морфологические признаки
В связи с тем что опухоли желточного мешка имеют самую высокую летальность среди пациенток со злокачественными герминогенными опухолями яичников, всем больным проводится XT независимо от стадии заболевания. У >50% больных опухоль диагностируют на I стадии, при которой общая пятилетняя выживаемость составляет 95% (Nasioudis, 2017).
У больных с III—IV стадией заболевания общая пятилетняя выживаемость колеблется в диапазоне 52-97%, что обусловлено специфическими особенностями этого типа опухолей — склонности к быстрому росту, перитонеальной диссеминации и отдаленному гематогенному метастазированию в легкие.
У большинства пациенток рецидив опухоли желточного мешка возникает в течение первого года наблюдения, и его лечение обычно неэффективно (Cicin, 2009).
4. Другие примитивные герминогенные опухоли. Наиболее редкие подтипы недисгерминоматозных опухолей представляют собой смешанные с др. более распространенными вариантами герминогенных опухолей и обычно не встречаются в «чистом» виде.
При эмбриональной карциноме средний возраст пациенток составляет 14 лет, что младше пациенток с др. герминогенными опухолями. Эти примитивные опухоли образуют эпителиальные клетки, напоминающие клетки эмбрионального диска: твердые неорганизованные листы крупных анапластических клеток, железистые пространства и папиллярные структуры являются отличительными особенностями эмбриональных карцином и позволяют легко идентифицировать эти редкие опухоли (Ulbright, 2005).
Хотя дисгерминома и является наиболее распространенной герминогенной опухолью, возникающей в результате злокачественной трансформации гонадобластом у пациентов с дисгенезией гонад, иногда могут возникать и эмбриональные «тестикулярные» опухоли (LaPolla, 1990). Эмбриональные карциномы обычно продуцируют ХГЧ, а 75% опухолей также секретируют АФП.
При полиэмбриоме опухоли обычно содержат много эмбриоподобных тел. Каждый из них имеет небольшой центральный «зародышевый диск», расположенный между двумя полостями, одна из которых имитирует амниотическую полость, а др. — желточный мешок. Гигантские клетки синцитиотрофобласта встречаются часто, но для верификации «полиэмбриомы» структуры, отличные от эмбриоидных тел, должны составлять <10% опухоли.
Эти опухоли можно рассматривать как «мост» между примитивным (дисгерминома) и дифференцированным (тератома) типами герминогенных опухолей. По этой причине полиэмбриомы часто считаются самыми незрелыми из всех тератом (Ulbright, 2005). Уровни АФП или ХГЧ в сыворотке крови или и того, и др. м.б. повышены у таких пациенток из-за компонентов опухоли желточного мешка и синцитиального компонента соответственно (Takemori, 1998).
Первичная хориокарцинома яичников, возникающая из герминогенной клетки, похожа на гестационную хориокарциному с метастазами в яичники. Это различие особо важно, т.к. негестационные опухоли имеют более плохой прогноз (Corakci, 2005). Обнаружение др. компонентов герминогенных клеток указывает на негестационную хориокарциному, тогда как сопутствующая или ближайшая беременность дает основание предполагать гестационную форму (Ulbright, 2005).
Клинические проявления этих форм опухолей идентичны и являются результатом высокого уровня ХГЧ, вырабатываемого ими, что может вызывать преждевременное половое развитие у девочек препубертатного возраста или тяжелые, нерегулярные менструальные кровотечения у женщин репродуктивного возраста (Oliva, 1993).
5. Смешанные герминогенные опухоли. Герминогенные опухоли яичников имеют смешанный характер клеточной дифференцировки в 25-30% случаев, хотя частота встречаемости этих опухолей снизилась на 30% за последние несколько десятилетий (Smith, 2006). Дисгерминома является наиболее распространенным компонентом, и обычно наблюдается ее сочетание с опухолью желточного мешка или незрелой тератомой либо и тем, и другим. Частота двустороннего поражения яичников зависит от наличия или отсутствия дисгерминомного компонента, и риск поражения увеличивается при его наличии.
Однако лечение и прогноз определяются недисгерминоматозным компонентом (Low, 2000). Соответственно повышенный уровень ХГЧ в сыворотке крови, и особенно АФП у пациенток с предполагаемой «чистой» дисгерминомой, должен побудить врача-патоморфолога к поиску др. компонентов эмбриональных клеток и более обширной и тщательной гист. оценке препарата (Aoki, 2003).
6. Незрелые тератомы. Из-за роста заболеваемости на 60% за последние несколько десятилетий незрелые тератомы в настоящее время являются наиболее распространенным вариантом герминогенных злокачественных опухолей яичников, составляя среди них 40-50% (Chan, 2008; Smith, 2006). Они состоят из тканей трех зародышевых слоев: эктодермы, мезодермы и эндодермы.
Наличие незрелых или эмбриональных структур, однако, отличает эти опухоли от гораздо более распространенной и доброкачественной зрелой кистозной тератомы (дермоидной кисты). Двустороннее вовлечение яичников встречается редко, но у 10% имеется зрелая тератома в контралатеральном яичнике. Опухолевые маркеры часто не повышаются, если незрелая тератома не смешивается с др. типами опухолей герминогенных клеток. В некоторых случаях м.б. полезным исследование уровня в сыворотке крови АФП, СА-125, СА19-9 и РЭА (Li, 2002).
Макроскопически эти опухоли представляют собой крупные, округлые или дольчатые, мягкие или плотные новообразования. Они часто перфорируют капсулу яичника, обусловливая локальную инвазию в прилежащие структуры. Наиболее часто опухоль диссеминирует по брюшине и гораздо реже метастазирует в забрюшинные ЛУ При локальной инвазии обычно формируется спаечный процесс, что обусловливает более низкие показатели частоты перекрута этой опухоли по сравнению с доброкачественной зрелой тератомой (Cass, 2001).
На срезе внутренняя поверхность незрелой тератомы обычно представлена солидным компонентом с кистозными участками, но иногда наблюдается и обратное — узловые солидные разрастания присутствуют только в стенке кисты (рис. 6). Солидные части могут соответствовать незрелым элементам (хрящам, костям или их комбинации), а кистозные участки заполнены волосами, серозной жидкостью, муцинозной жидкостью или кожным салом.
Рисунок 6. Незрелая тератома: А — макропрепарат с характерной кистозно-солидной структурой опухоли. Как и в зрелых тератомах, часто встречаются волосы и другие элементы кожи; В — незрелые тератомы содержат хаотичную смесь зрелых и незрелых тканей, полученных из трех слоев эмбриональных клеток — эктодермы, мезодермы и эндодермы. Из незрелых элементов наиболее распространен незрелый нейроэпителий. В данном образце незрелые нейроэпителиальные клетки, расположенные в розеткообразных структурах, и расположены на фоне зрелой нервной ткани
При микроскопическом исследовании обнаруживается хаотичное смешение тканей. Из незрелых элементов почти всегда преобладают нейроэктодермальные ткани, расположенные в виде примитивных канальцев и мелких пластинок, круглых, злокачественных клеток, которые м.б. связаны с образованием глии. При срочном гист. исследовании (методом замороженных срезов) обычно бывает трудно подтвердить диагноз, и в большинстве случаев незрелые тератомы диагностируют только по результатам окончательного патологоанат. исследования (Pavlakis, 2009).
Опухоли градируют по шкале от I до III степени, главным образом по количеству незрелой нервной ткани, которую они содержат. O'Connor и Norris (1994) проанализировали 244 незрелых тератомы и отметили значительные расхождения в оценке количества незрелой нервной ткани в этом типе опухоли разл. патоморфологами, в связи с чем ими было предложено изменить систему на двуступенчатую: низкая степень (предыдущие I и II степени) и высокая степень (предыдущая III степень), но эта практика не получила всеобщего признания.
В целом выживаемость больных с незрелыми тератомами наиболее точно можно спрогнозировать, оценивая стадию и гист. градацию на степени опухоли. Напр., почти 3/4 незрелых тератом диагностируются на I стадии заболевания и имеют общую пятилетнюю выживаемость 98% (Chan, 2008). Пациентки с незрелыми тератомами L4 стадии и I степени имеют отличный прогноз относительно дальнейшей жизни и не нуждаются в адъювантной XT (Bonazzi, 1994; Marina, 1999). Пациенты с II—IV стадиями заболевания имеют общую пятилетнюю выживаемость в диапазоне 73-88% (Chan, 2008).
Стандартным методом лечения этих и др. злокачественных опухолей герминогенных клеток у женщин репродуктивного возраста является односторонняя аднексэктомия. Сообщается, что Ветег и соавт. (2004) у 8 женщин с ранней стадией незрелой тератомы выполнили цистэктомию яичников с последующей адъювантной XT и не отметили случаев рецидива.
Незрелые тератомы могут сопровождаться наличием имплантационных метастазов из зрелой ткани, диссеминирующих по брюшине, которые не увеличивают стадию заболевания и не снижают выживаемость пациенток. Тем не менее эти метастазы из зрелых тератоматозных элементов, хотя и доброкачественные, устойчивы к XT и могут увеличиваться во время или после XT.
Имплантационные метастазы, называемые синдромом растущей тератомы, требуют повторной операции для их резекции, чтобы исключить рецидив злокачественной опухоли (Bentivegna, 2015).
5. Злокачественная трансформация зрелых кистозных тератом. Злокачественная трансформация зрелых кистозных тератом является редким и единственным вариантом герминогенных опухолей, развивающихся у женщин в постменопаузе. Злокачественные участки обычно обнаруживаются в виде небольших узловых включений в стенке кисты или полиповидного новообразования в просвете кисты, выявляемые после удаления зрелой кистозной тератомы (Pins, 1996).
Плоскоклеточный рак наиболее распространен и встречается в ~1% зрелых кистозных тератом (рис. 7). Для адъювантного лечения ранних стадий заболевания Dos Santos (2007) предлагает использовать платиносодержащую XT с облучением ОМТ или без него. Однако, независимо от результатов лечения, у пациенток с прогрессирующим заболеванием прогноз плохой (Gainford, 2010).
Еще реже злокачественная трансформация зрелых кистозных тератом может происходить за счет наличия участков базальноклеточного рака, опухоли сальных желез, меланомы, аденокарциномы, саркомы и нейроэктодермальных опухолей. Кроме того, в зрелых кистозных тератомах также м.б. обнаружены новообразования эндокринного типа, такие как струма яичников (тератома, состоящая в основном из ткани ЩЖ) и карциноид.
д) Лечение:
1. Хирургическая тактика. При подозрении на распространенную стадию злокачественной опухоли яичников рекомендуется срединная лапаротомия, а для больных с небольшими новообразованиями яичников и I стадией заболевания чаще применяют лапароскопический доступ как более безопасную и эффективную по ряду параметров альтернативу (Shim, 2013).
Асцит при его наличии эвакуируют и направляют для цитологического исследования. При его отсутствии на цитологическое исследование направляют смывы с брюшины таза и БП. Проводится тщательная хирургическая ревизия всей БП. Яичники оценивают по размеру, степени вовлечения в опухолевый процесс, наличию разрыва капсулы опухоли, разрастания опухоли за пределы капсулы и адгезии к окружающим анат. структурам.
Органосохраняющие операции в объеме односторонней аднексэктомии проводят всем женщинам репродуктивного возраста с диагнозом «герминогенные опухоли яичников», т.к. такой консервативный подход не оказывает отрицательного влияния на выживаемость (Park, 2017). После односторонней аднексэктомии не рекомендуется «слепая» биопсия или клиновидная резекция визуально неизмененного контралатерального яичника.
В редких случаях, если пациентка завершила деторождение и сохранение контралатерального яичника несет высокий негативный риск в отношении прогноза заболевания, выполняется гистерэктомия с двусторонней сальпингоовариэктомией (Brown, 2014b). В любом случае после резекции измененного опухолью яичника выполняется хирургическое стадирование путем лапаротомии или лапароскопии так, как это было описано в предыдущей статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), посвященной раку яичников (Gershenson, 2007).
Из-за особенностей метастазирования при дисгерминомах большое значение имеет лимфаденэктомия, а при опухолях желточного мешка и незрелых тератомах важно выполнить тщательную ревизию БП с биопсией брюшины и сальника (Kleppe, 2014).
При распространенных стадиях недисгерминоматозных злокачественных опухолях рекомендуется циторедуктивная операция, если она м.б. выполнена с минимальной остаточной опухолью (Park, 2017). Дисгерминомы яичников настолько чувствительны к XT, что, как правило, не требуют агрессивных циторедукций. Применяются те же общие принципы, что и при раке яичников. Неоадъювантная XT — разумный вариант для нетипичной пациентки с неоперабельной болезнью (Talukdar, 2014).
Большинство пациенток будут направлены на консультацию к онкологу-гинекологу после односторонней аднексэктомии по поводу опухоли, ограниченной яичником. Таким пациенткам, если первичное хирургическое стадирование было выполнено в неадекватном объеме, м.б. предложена или повторная операция для рестадирования, или регулярное наблюдение, или адъювантная XT. К сожалению, нет полноценных научных данных, подтверждающих преимущество какого-либо из перечисленных подходов.
Из-за того что лапароскопия является минимально инвазивным методом, она представляется лучшим вариантом для отсроченного хирургического стадирования после первичной операции и, как было показано, точно выявляет пациенток, нуждающихся в XT (Leblanc, 2004).
Однако первичное хирургическое стадирование не так важно в тех случаях, когда XT будет проводиться в адъювантном режиме, независимо от его результатов, напр. при опухолях желточного мешка I стадии или высокозлокачественных незрелых тератомах I стадии (Stier, 1996) (таким пациенткам бывает достаточно отсутствия опухоли по данным контрольного послеоперационного КТ перед адъювантной XT) (Gershenson, 2007).
2. Мониторинг за больными. За пациентками со злокачественными герминогенными опухолями яичников проводится тщательный мониторинг каждые 3 мес в течение первых 2 лет после завершения терапии с использованием лучевых, лабораторных и клинических методов обследования (Morgan, 2016), т.к. 90% рецидивов развиваются в течение этого периода времени (Messing, 1992). В повторной операции после завершения терапии нет необходимости у женщин с полностью резецированной опухолью или у пациенток с прогрессирующей опухолью, которая не содержит тератомы.
Однако не полностью резецированная незрелая тератома является тем единственным обстоятельством, при котором пациентки будут иметь риск повторной операции для иссечения химиорефрактерной опухоли (Culine, 1996; Rezk, 2005; Williams, 1994).
3. Химиотерапия. Дисгерминомы I4 стадии и незрелые тератомы L4 стадии I степени не требуют проведения XT. Более распространенные стадии этих типов опухолей и все остальные гист. типы злокачественных герминогенных опухолей яичников с давних времен лечились комбинированно — XT после операции (Morgan, 2016). Однако в настоящее время изучается целесообразность проведения только операции с последующим тщательным наблюдением за девочками в детском и подростковом возрасте (Billmire, 2014).
Поскольку XT остается эффективной при рецидивах опухоли, ряд исследователей пытаются определить факторы для включения больных с ранними стадиями заболевания в подгруппы с низким уровнем риска рецидивирования, которые могут наблюдаться после операции, не требуя проведения XT, чтобы избежать цитотоксичности (Bonazzi, 1994; Cushing, 1999; Dark, 1997). Однако прежде чем эта стратегия станет общепринятой, необходимы дополнительные крупные исследования.
Стандартный режим — курс [блеомицин + этопозид + цисплатин] (ВЕР; англ. bleomycin, etoposide and cisplatin) в течение 5 сут через каждые 3 нед (Gershenson, 1990; Williams, 1987). Модифицированные комбинации ВЕР в течение 3 сут также безопасны и эффективны (Chen, 2014; Dimopoulos, 2004). [Карбоплатин + этопозид], назначаемые в трех циклах, оказались перспективными в качестве альтернативы для некоторых пациенток (Williams, 2004). Для женщин с не полностью резецированной опухолью обычно рекомендуются не менее 4 курсов по схеме ВЕР (Morgan, 2016).
4. Лучевая терапия. XT предпочтительнее лучевой терапии в качестве адъювантного лечения больных со злокачественными герминогенными опухолями яичников, что обусловлено не столько высокой чувствительностью этих опухолей к любой из модальностей, сколько более высокой вероятностью сохранения функции яичников при XT (Solheim, 2015). Пациенты после лучевой терапии имеют гораздо большую вероятность развития второго рака в течение последующих 10 лет (Solheim, 2014).
Тем не менее иногда все еще возникают клинические ситуации, в которых лучевая терапия применяется в качестве паллиативной у больных с химиорезистентными герминогенными опухолями.
5. Лечение рецидивов злокачественных герминогенных опухолей яичников. Предпочтительным методом лечения рецидивов злокачественных герминогенных опухолей у пациенток, пролеченных только хирургическим методом, является проведение по крайней мере 4 курсов XT по схеме ВЕР. Пациентки, достигшие стойкой клинической ремиссии (>6 мес после завершения ВЕР или др. режима платиносодержащей XT), м.б. повторно пролечены по схеме ВЕР, т.к. они являются платиночувствительными и имеют гораздо лучший прогноз течения заболевания.
Больные, которые не достигают ремиссии после XT по схеме ВЕР или у которых случается рецидив в течение нескольких месяцев после ее завершения (<6 мес), считаются «платинорезистентными», и возможности их лечения ограничены. Химиорезистентные случаи с дисгерминомой или незрелой тератомой, по-видимому, имеют лучший исход, чем с др. подтипами злокачественных герминогенных опухолей, а хирургическая тактика, направленная на отсутствие остаточной опухоли, может благоприятно отразиться на прогнозе заболевания (Li, 2007).
Др. схемы паллиативной XT для такой группы пациенток включают [винкристин + дактиномицин + циклофосфамид] (VAC; англ. vincristine, dactinomycin and cyclophosphamide) или паклитаксел (Morgan, 2016).
е) Прогноз для больных со злокачественными герминогенными опухолями. Злокачественные герминогенные опухоли яичников имеют прекрасный прогноз относительно общей продолжительности жизни больных (см. табл. 3) (Solheim, 2013, 2014). Более того, число случаев с отдаленными метастазами и отсутствием стадирования опухоли резко сократилось, что свидетельствует о том, что герминогенные опухоли диагностируются раньше. Кроме того, показатели выживаемости значительно улучшились для всех подтипов опухолей, особенно с учетом эффективности комбинированной платиносодержащей XT (Smith, 2006).
Основными факторами, влияющими на прогноз заболевания, являются гист. тип клеток, повышенный уровень сывороточных маркеров, хирургическая стадия и размер остаточных опухолевых очагов после первичной операции (Murugaesu, 2006; Park, 2017). Как правило, дисгерминомы рецидивируют в течение 2 лет и хорошо поддаются лечению (Vicus, 2010).
Однако для пациенток с рецидивами недисгерминоматозных опухолей прогноз негативный, т.к. только <10% из них имеют последующую длительную продолжительность жизни (Murugaesu, 2006). У большинства женщин после органосохраняющих операций с последующей XT или без нее возобновится нормальный менструальный цикл, и они смогут реализовать свою репродуктивную функцию (Park, 2017). Более того, ни в одном из представленных исследований не было отмечено увеличения частоты врожденных дефектов или самопроизвольных абортов среди тех больных, кому проводилась XT (Tangir, 2003; Zanetta, 2001).
ж) Ведение беременных пациенток со злокачественными герминогенными опухолями яичников. Персистирующие новообразования придатков выявляются в 1-2% случаев среди всех беременностей. Эти новообразования обычно выявляются при стандартном скрининговом акушерском УЗИ. Иногда резко повышенный уровень АФП в сыворотке крови матери (MSAFP — maternal serum alpha-fetoprotein) является признаком злокачественной герминогенной опухоли (Horbelt, 1994).
Зрелые кистозные тератомы (дермоидные кисты) составляют 1/3 опухолей, резецированных во время беременности. Напротив, дисгерминомы составляют всего 1-2% таких новообразований, но все же являются наиболее распространенной злокачественной опухолью яичников во время беременности. Развитие др. опухолей эмбриональных клеток встречается редко (Shimizu, 2003).
Первичная операция включает хирургическое стадирование, такое же, как и для небеременной пациентки (Horbelt, 1994; Zhao, 2006). К счастью, очень немногие пациентки имеют прогрессирующее заболевание, требующее радикальной диссекции для выполнения оптимальной циторедукции. Решение о назначении XT во время беременности является спорным. Злокачественные герминогенные опухоли яичников имеют склонность к быстрому росту, и отсрочка лечения до родов потенциально опасна.
Лечение по схемам ВЕР, по-видимому, безопасно во время беременности, но некоторые исследователи предполагают, что у плода возможны осложнения (Elit, 1999; Horbelt, 1994). По этой причине некоторые специалисты выступают за отсрочку лечения до послеродового периода (Shimizu, 2003). К сожалению, результаты крупных исследований, направленных на решение этой дилеммы, отсутствуют. При полностью резецированных дисгерминомах введение ВЕР м.б. отложено до послеродового периода.
Однако для пациенток с недисгерминоматозными опухолями (в основном опухолями желточного мешка и незрелыми тератомами) и с не полностью резецированным заболеванием настоятельно рекомендуется XT во время беременности.
