Опухоли стромы и полового тяжа яичников представляют собой гетерогенную группу редких новообразований, происходящих из матрикса яичников. Клетки этого матрикса обладают потенциалом синтеза гормонов, и 90% всех гормонпродуцирующих опухолей яичников являются ОСПТЯ. В результате у больных с ОСПТЯ обычно проявляются клинические симптомы избытка эстрогена или андрогенов.
Основным методом лечения больных с ОСПТЯ является хирургический метод. На момент установления диагноза, ОСПТЯ обычно ограничены одним яичником, и большинство из них имеют вялотекущий характер роста и низкий злокачественный потенциал, в связи с чем лишь немногие пациентки нуждаются в проведении платиносодержащей XT.
ОСПТЯ редко рецидивируют, и рецидивы, как правило, поздние и обычно развиваются в БП или малом тазу (AbuRustum, 2006). Хотя рецидивы ОСТПЯ плохо поддаются лечению, пациентки продолжают жить в течение многих лет после их выявления из-за их медленного прогрессирования.
Общий прогноз при ОСПТЯ отличный, в первую очередь из-за выявления заболевания на ранней стадии и оперативного лечения, однако редкая частота встречаемости этих опухолей ограничивает понимание их течения, лечения и прогноза.
а) Эпидемиология. На долю ОСПТЯ приходится 3-5% ЗНО яичников (Ray-Coquard, 2014). Эти опухоли более чем в 2 раза чаще развиваются у чернокожих женщин по неустановленным причинам (Quirk, 2005). В отличие от рака яичников или злокачественных герминогенных опухолей, ОСПТЯ обычно развиваются у женщин любого возраста, что отражает врожденную гетерогенность опухоли.
Напр., гранулезоклеточные опухоли ювенильного типа, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига и склерозирующие стромальные опухоли встречаются преимущественно в течение первых трех десятилетий жизни, чаще в препубертатном периоде (Schneider, 2005). Гранулезоклеточные опухоли взрослого типа обычно развиваются у пожилых женщин, в среднем в возрасте 50 лет (van Meurs, 2013).
ОСПТЯ не имеют доказанных факторов риска. Однако в гипотетическом исследовании «случай-контроль» ожирение как гиперэстрогенное состояние было фактором риска, связанным с развитием заболевания, в то время как паритет (наличие родов в анамнезе), курение и использование оральных контрацептивов были протективными факторами (Воусе, 2009).
Этиология ОСПТЯ неизвестна. Однако единственная рецидивирующая мутация гена FOXL2 присутствует практически во всех гранулезоклеточных опухолях взрослого типа (Schrader, 2009; Shah, 2009). Кроме того, женщины с зародышевой мутацией DICER1 предрасположены к развитию ОСПТЯ (Heravi-Moussavi, 2012). Наконец, ОСПТЯ яичников развиваются в сочетании с несколькими определенными наследственными нарушениями с частотой, превышающей простую случайность.
К ним относятся болезнь Оллье (Ollier disease), которая характеризуется множественными доброкачественными, но обезображивающими хрящевыми новообразованиями, и синдром Пейтца-Егерса, характеризующийся кишечными гамартоматозными полипами (Stevens, 2005).
б) Диагностика:
1. Выявление пациенток. Изосексуальное преждевременное половое созревание часто является основным симптомом развития ОСПТЯ у >80% девочек в препубертатном периоде (Kalfa, 2005), а подростки чаще сообщают о вторичной аменорее. В результате из-за эндокринологической симптоматики ОСПТЯ у девочек и девушек диагностируются на более ранних стадиях. Боль в животе и его вздутие являются др. распространенной жалобой в этой возрастной группе (Schneider, 2003).
У взрослых женщин более частые симптомы ОСПТЯ — обильные, нерегулярные менструации, переходящие в кровотечение или постменопаузальные кровотечения. Помимо этого, умеренный гирсутизм, быстро прогрессирующий до выраженной вирилизации, должен побудить врача к дополнительному обследованию женщин, включая УЗИ ОМТ, чтобы исключить эти опухоли.
Классический пример — женщина в постменопаузе с быстро развивающимися стигмами избытка андрогенов и новообразованием придатков. Боль в животе или новообразование, осязаемое самой пациенткой, также являются др. характерными симптомами (Chan, 2005).
Размеры ОСПТЯ сильно разнятся, но большинство женщин имеют пальпируемое новообразование живота или таза при обследовании независимо от их возраста. Такие признаки, как флюктуация и др. симптомы, указывающие на прогрессирующее заболевание, встречаются редко.
2. Диагностические обследования. Повышенные уровни тестостерона и/или андростендиона в сыворотке крови указывают на ОСПТЯ яичников у женщин с вирилизацией. Клиническая гиперандрогения, скорее всего, является идиопатической или связанной с СПКЯ, но уровень тестостерона в сыворотке крови >150 нг/дл или уровень дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-сульфат) >8000 мкг/л требуют исключения андроген-секретирующей опухоли (Carmina, 2006).
В большинстве случаев исследования онкомаркеров не проводится на дооперационном этапе, т.к. диагноз ОСПТЯ не подозревается, поэтому после его подтверждения (во время или после операции) м.б. взят анализ крови на соответствующие опухолевые маркеры (табл. 4).
Макроскопически ОСПТЯ варьируют от большой мультикистозной опухоли до небольшого солидного новообразования, что исключает установление диагноза только на основании методов лучевой диагностики. Гранулезоклеточные опухоли при УЗИ чаще имеют кистозно-солидную структуру, но не имеют достоверных эхографических отличий от эпителиальных злокачественных опухолей (рис. 1) (Sharony, 2001). Кроме того, может наблюдаться гиперплазия эндометрия, обусловленная синтезом эстрогенов опухолью.
Рисунок 1. Гранулезоклеточная опухоль взрослого типа: А — ультразвуковое исследование брюшной полости выявляет большое новообразование придатков с участками солидной и кистозной структуры. Применение цветового допплеровского картирования позволяет оценить кровоток в перегородке опухоли; В — компьютерная томограмма той же опухоли; С — опухоль была рассечена после ее извлечения, и вновь отмечается ее смешанная архитектоника
Для исключения сопутствующей патологии или аденокарциномы эндометрия целесообразно выполнить предоперационное гист. исследование его состояния. Даже проведение уточняющих КТ или МРТ не позволяют выявить ОСПТЯ с высокой достоверностью (Jung, 2005), поэтому пациенткам с новообразованием яичников, подозрительным на малигнизацию, необходимо выполнение операции для их окончательной верификации, стадирования и последующего лечения.
Чрескожная биопсия опухоли яичников под ультразвуковым или КТ-контролем неинформативна, более того, визуальная оценка только опухоли придатков путем диагностической лапароскопии или лапаротомии также недостаточна. После резекции новообразований ОСПТЯ удается дифференцировать от герминогенных опухолей, или от рака яичников, или от др. веретеноклеточных опухолей только с помощью иммуногистохим. окрашивания ингибином (Cathro, 2005; Schneider, 2005).
в) Роль врача общей практики. Перед операцией все пациентки с потенциально злокачественной ОСПТЯ должны быть консультированы врачом онкологом-гинекологом. Однако большинство ОСПТЯ впервые диагностируются гинекологами широкого профиля уже на послеоперационном этапе, казалось бы, доброкачественного новообразования у женщин с нормальным уровнем онкомаркера СА-125, поэтому первичная операция часто проводится не в специализированной онкологической МО и без адекватного стадирования, что вынуждает повторно консультировать препараты у врача-патоморфолога, специализирующегося на этой тематике.
После консультации врача онколога-гинеколога м.б. рекомендована повторная операция для рестадирования.
г) Патоморфология:
1. Классификация. ОСПТЯ возникают из половых тяжей и мезенхимальных клеток эмбриональных гонад. Гранулезные клетки и клетки Сертоли развиваются из половых тяжей, т.е. из целомического эпителия. Наоборот, текаклетки, клетки Лейдига и фибробласты происходят из мезенхимы. Примитивная строма гонад обладает половым бипотенциалом, т.о., развивающиеся опухоли могут состоять из мужского типа клеток (клетки Сертоли или Лейдига) или женского типа клеток (гранулезные или текаклетки).
Хотя и было обнаружено, что ОСПТЯ разл. по своим типам, смешанные опухоли встречаются достаточно часто (табл. 5) (Кигтап, 2014). Напр., гранулезоклеточные опухоли яичников могут иметь элементы из опухоли клеток Сертоли, так же как опухоли, в которых преобладают клетки Сертоли или Сертоли-Лейдига, могут содержать мелкие гранулезные элементы. Считается, что эти смешанные опухоли происходят из общей линии с вариабельной дифференцировкой и не представляют собой два параллельных отдельных типа (McKenna, 2005; Vang, 2004).
Гранулезоклеточные опухоли яичников повсеместно считаются злокачественными, но большинство др. подтипов ОСПТЯ не имеют четких ДК для определения доброкачественности и злокачественности. Попытки классифицировать эти опухоли с помощью ядерных характеристик или показателей митотической активности привели к противоречивым результатам (Chen, 2003).
2. Гранулезоклеточные опухоли:
- Гранулезоклеточные опухоли взрослого типа. 70% ОСПТЯ являются гранулезоклеточными опухолями (Colombo, 2007). Считается, что эти опухоли возникают из клеток, окружающих герминогенные клетки. Существует два клинически и гистологически разных типа гранулезоклеточных опухолей: взрослый тип, который составляет 95% случаев, и ювенильный тип, составляющий 5%.
У большинства женщин диагноз «гранулезоклеточная опухоль взрослого типа» ставится после 30 лет, а средний возраст приближается к 55 годам. Тяжелые, нерегулярные менструальные кровотечения и постменопаузальные кровотечения являются характерными симптомами и отражают длительное воздействие эстрогена на эндометрий.
В связи с этим избытком эстрогенов у 25-30% пациенток с гранулезоклеточной опухолью взрослого типа обнаруживается сопутствующая патология в виде гиперплазии эндометрия или аденокарциномы (van Meurs, 2013), увеличения размера груди и ее болезненности, а также имелись сообщения о вторичной аменорее (Kurihara, 2004). Кроме того, симптомы м.б. связаны с объемным новообразованием яичника, а не с эффектом синтезируемых опухолью гормонов (Ray-Coquard, 2014). Увеличивающаяся геморрагическая опухоль может вызывать боли в животе, его вздутие.
Острая боль в малом тазу может свидетельствовать о перекруте опухоли яичника, разрыве капсулы опухоли с гемоперитонеумом, что может имитировать внематочную беременность.
Если интраоперационно получено морфологическое подтверждение гранулезоклеточной опухоли взрослого типа, то м.б. востребованы показатели ряда онкомаркеров, из которых ингибин В, по-видимому, имеет более высокую точность, чем ингибин А, и часто повышается за несколько месяцев до клинического проявления рецидива опухоли (Mom, 2007). Диагностическая ценность этих маркеров несколько варьирует ввиду широкого диапазона их нормального значения (Schneider, 2005).
Оценка уровня эстрадиола также имеет ограничения при мониторинге за рецидивами у пациенток после органосохраняющей операции.
Гранулезоклеточные опухоли взрослого типа представляют собой крупные, мультикистозные новообразования диаметром >10-15 см (см. рис. 1). Их поверхность часто отечна и высокоадгезивна к окружающим опухоль органам и тканям малого таза, в связи с чем обычно требуется более обширная диссекция, чем при раке яичников или злокачественных герминогенных опухолях. Во время иссечения опухоли часто происходят непреднамеренный разрыв капсулы опухоли и интраоперационное кровотечение из самой опухоли.
Внутренняя структура опухоли весьма вариабельна: могут преобладать солидные компоненты с большими участками кровоизлияний и некроза, или, наоборот, опухоль м.б. кистозной структуры с многочисленными долями, заполненными серозно-геморрагической жидкостью или желатиноподобным содержимым (Colombo, 2007). При микроскопическом исследовании выявляются преимущественно гранулезные клетки с бледными, рифлеными ядрами, похожими на «кофейные зерна».
Характерной микроскопической особенностью является наличие телец Колла-Экснера (Call-Exner bodies) — представляющее собой розеткоподобное расположение клеток вокруг пространств с эозинофильной жидкостью (рис. 2).
Рисунок 2. Гранулезоклеточная опухоль взрослого типа: А — клетки обычно переполнены и содержат скудную, бледную цитоплазму. Их удлиненные ядра могут иметь продольную складку или бороздку, что придает им вид «кофейных зерен»; В — тельца Колла-Экснера отличаются своей розеткоподобной структурой
Гранулезоклеточные опухоли взрослого типа — ЗНО низкой степени злокачественности, которые обычно характеризуются медленным ростом. 95% опухолей являются односторонними, и 70-90% опухолей выявляются на I стадии заболевания (табл. 6). Общая пятилетняя выживаемость пациенток с гранулезоклеточной опухолью взрослого типа I стадии составляет 90-95% (Colombo, 2007; Zhang, 2007), из которых 15-25% пациенток имеют рецидив заболевания. Медиана безрецидивной выживаемости составляет 5-6 лет, но может составлять и несколько десятилетий (Abu-Rustum, 2006; East, 2005).
К счастью, гранулезоклеточные опухоли взрослого типа обычно медленно прогрессируют после клинической манифестации рецидива, поэтому средняя продолжительность жизни после выявления рецидива составляет еще 6 лет. Плохими прогностическими факторами являются распространенная стадия опухолевого процесса, большой размер опухоли и наличие остаточной опухоли после первичной операции (Seagle, 2017). Пациентки с гранулезоклеточными опухолями взрослого типа II—IV стадий имеют пятилетнюю выживаемость 50-80% (Seagle, 2017). Клеточная атипия и количество клеточных митозов могут помочь в определении прогноза заболевания, но их трудно оценить количественно (Miller, 2001).
- Гранулезоклеточные опухоли ювенильного типа. Эти редкие новообразования развиваются в основном у детей и юных девушек, 90% всех случаев диагностируются до момента полового созревания (Colombo, 2007). Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 13 лет, но возраст пациенток может колебаться от новорожденности до 67 лет (Young, 1984). Ювенильные гранулезоклеточные опухоли иногда связаны с болезнью Олье (Ollier disease) или с синдромом Маффучи (Maffucci syndrome), который характеризуется энхондромами и гемангиомами (Young, 1984; Yuan, 2004).
У женщин с гранулезоклеточными опухолями ювенильного типа уровень эстрогена, прогестерона и тестостерона м.б. повышен, обусловливая подавление гонадотропинов, и, как следствие, возникают нарушения менструального цикла или аменорея. У девочек в препубертатном периоде с гранулезоклеточными опухолями ювенильного типа клинические симптомы связаны с изосексуальным преждевременным половым созреванием, которое характеризуется увеличением размера МЖ и развитием лобковых волос, выделений из влагалища и др. вторичных половых признаков. Эти опухоли редко синтезируют андрогены, но в таких случаях они могут индуцировать вирилизацию.
Несмотря на эти эндокринные симптомы, поздняя диагностика ювенильных гранулезоклеточных опухолей у девочек в преи постпубертатном периоде — достаточно частое явление и связано с более высоким риском перитонеальной диссеминации опухоли (Kalfa, 2005).
В дополнение к симптомам, связанным с повышенным синтезом гормонов, у пациенток могут проявляться и др. симптомы, связанные непосредственно с ростом опухоли. Напр., пожилые пациентки обычно обращаются за МП из-за боли в животе или отеков, а внезапный разрыв капсулы опухоли с последующим гемоперитонеумом может вызвать симптомы «острого живота» в 5-10% случаев (Colombo, 2007). У 10% пациенток с данным типом опухолей имеется асцит (Young, 1984).
Гранулезоклеточные опухоли ювенильного типа макроскопически сходны с опухолями взрослого типа и также характеризируются наличием вариабельных солидных и кистозных компонентов в своей структуре. Они могут достигать значительных размеров, а средний диаметр их составляет ~12 см. Микроскопическими признаками, отличающими опухоли ювенильного типа от взрослого типа, являются их округлые, гиперхроматические ядра без бороздок «кофейных зерен». Тельца Колла-Экснера (Call-Exner bodies) встречаются редко, но часто обнаруживается текаклеточный компонент (Young, 1984).
Прогноз для больных с гранулезоклеточными опухолями ювенильного типа благоприятный, а общая пятилетняя выживаемость пациенток составляет 95%. Подобно опухолям взрослого типа, 95% ювенильных гранулезоклеточных опухолей являются односторонними и имеют I стадию заболевания при установлении диагноза (Young, 1984). Однако ювенильный тип гранулезоклеточных опухолей более агрессивен при поздних стадиях, а период без-рецидивной продолжительности жизни и до последующего летального исхода короче. Рецидивы обычно развиваются в течение первых 3 лет после первичного лечения, являются крайне агрессивными с высокой летальностью, более поздние рецидивы встречаются гораздо реже (Frausto, 2004).
- Текомы. Это относительно распространенный тип ОСПТЯ, которые очень редко являются злокачественными. Текомы уникальны тем, что они обычно развиваются у женщин в постменопаузе в возрасте от 60 до 70 лет и редко развиваются до 30-летнего возраста. Эти опухоли солидной структуры относятся к числу наиболее гормональноактивных ОСПТЯ и обычно избыточно продуцируют эстроген. В результате первичными клиническими признаками и симптомами теком являются аномальные маточные кровотечения или новообразования в малом тазу, или и то, и другое. У многих пациенток с текомами имеется сопутствующая гиперплазия или аденокарцинома эндометрия (Aboud, 1997).
Эти опухоли состоят из липидных стромальных клеток, которые иногда лютеинизируются. Половина этих лютеинизированных теком гормонально неактивна или вырабатывает андрогены.
Текомы представляют собой солидные опухоли, клетки которых напоминают текаклетки, окружающие фолликулы яичников (Chen, 2003), ввиду этих особенностей при УЗИ опухоли выглядят как солидные новообразования придатков и могут имитировать лейомиомы с внематочным расположением узлов. Двустороннее вовлечение яичников и экстраовариальное распространение опухоли встречаются редко. К счастью, текомы яичников доброкачественные опухоли и их резекции достаточно для излечения пациенток.
- Фибромы. Фибромы являются относительно распространенными, гормонально-неактивными вариантами ОСПТЯ, которые обычно встречаются у женщин в перименопаузе и менопаузе (Chechia, 2008). Эти солидные, обычно доброкачественные новообразования яичников возникают из веретенообразных стромальных клеток, синтезирующих коллаген. Большинство фибром обнаруживается случайно при физикальном обследовании или УЗИ. Они представляют собой круглые, овальные или дольчатые солидные опухоли, сопровождающиеся наличием свободной жидкости в малом тазу или реже с выраженным асцитом, с минимальной или умеренной васкуляризацией (Paladini, 2009).
У ~1% женщин наблюдается синдром Мейгса (Meigs syndrome), который состоит из трех компонентов: плеврального выпота, асцита и солидного новообразования яичников (Siddiqui, 1995). Плевральные выпоты обычно правосторонние, и они, как и сопутствующий асцит, обычно являются транссудативными и рассасываются после резекции опухоли (Majzlin, 1964). Несмотря на этот симптом асцита, сопровождающий доброкачественные фибромы, все же при наличии асцита и новообразования в малом тазу первоочередным стоит исключить ЗНО яичников.
Прогноз для пациенток после резекции фибром аналогичен таковому при любой доброкачественной опухоли, тем не менее 10% удаленных фибром будут демонстрировать повышенную клеточность и разл. степень плеоморфизма и митотической активности, что указывает на нее, как на имеющую низкий злокачественный потенциал. В 1% случаев обнаруживается злокачественная трансформация фибромы в фибросаркому.
- Склерозирующие стромальные опухоли. Эти опухоли встречаются редко и составляют <5% ОСПТЯ. Средний возраст пациенток составляет ~20 лет, и у 80% пациенток они развиваются до 30 лет. Склерозирующие стромальные опухоли клинически доброкачественны и, как правило, односторонние. Частыми симптомами являются нарушения менструального цикла и тазовая боль (Marelli, 1998). Асцит встречается редко (в отличие от фибром), и склерозирующие стромальные опухоли гормонально-неактивны (в отличие от теком). Размер опухоли колеблется от микроскопического до 20 см.
Гистологически отличительными признаками являются наличие псевдодольчатости клеточных зон, разделенных отечной соединительной тканью, повышенная васкуляризация и выраженные участки склероза.
4. Опухоли из клеток Сертоли и Сертоли-Лейдига:
- Опухоли из клеток Сертоли. Опухоли яичников из клеток Сертоли встречаются редко и составляют <5% всех ОСПТЯ. Средний возраст пациенток на момент установления диагноза составляет 30 лет, но может колебаться в интервале от 2 до 76 лет. Только 25% пациенток имеют симптомы, ассоциированные с синтезом опухолью эстрогенов или андрогенов, у остального большинства пациенток опухоль не продуцирует гормоны.
Опухоли из клеток Сертоли, как правило, односторонние, солидной структуры, желтого цвета, размером 4-12 см. Будучи производными из типа клеток, которые дают начало семенным канальцам, эти опухолевые клетки часто организуются в гист. структуры, напоминающие канальцы (Young, 2005). Опухоли из клеток Сертоли могут также имитировать множество др. разл. опухолей, и в этих случаях для ДД необходимо иммуногистохим. исследование.
Более 80% опухолей из клеток Сертоли на диагностическом этапе имеют I стадию заболевания, и большинство из них доброкачественные. Цитологическими индикаторами злокачественного потенциала являются умеренная клеточная атипия, высокая митотическая активность и некроз опухолевых клеток. Эти признаки встречаются у 10% больных I стадией с опухолями из клеток Сертоли и у большинства пациенток со II—IV стадиями, а также у пациенток с высоким риском рецидива (Oliva, 2005).
- Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига. Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига составляют лишь 5-10% ОСПТЯ (Zhang, 2007). Частота заболеваемости схожа с таковой частотой опухолей из клеток Сертоли, а средний возраст составляет 25 лет. Хотя опухоли из клеток Сертоли-Лейдига выявляются у детей и женщин в постменопаузе, >90% из них развиваются в репродуктивный период.
Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига достаточно часто продуцируют половые стероидные гормоны, особенно андрогены, поэтому у 1/3 женщин развивается выраженная вирилизация, а еще у 10% наблюдаются клинические проявления гиперандрогении (Young, 1985). Кроме того, у больных имеет место нарушения менструального цикла. Соответственно, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига стоит заподозрить еще на дооперационном этапе у пациенток с односторонними пальпируемыми новообразованиями придатков, сопровождающимися клиническими симптомами гиперандрогении и имеющих повышенное соотношение тестостерона к андростендиону в сыворотке крови.
Хотя эти симптомы, связанные с нарушением гормональной регуляции, наблюдаются, у др. половины пациенток жалобы неспецифичные, ассоциированные с симптомами наличия новообразования в БП. Асцит, обусловленный наличием опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, встречается нечасто (Outwater, 2000), они сочетаются с аномалиями развития ЩЖ с частотой, превышающей простую случайность.
На момент операции опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, как правило, больших размеров, макроскопически имеют дольчатую, частично солидную, кистозно-солидную и кистозную структуру, окрашенную в желтый цвет (рис. 3). Микроскопически эти опухоли содержат клетки, напоминающие эпителиальные и стромальные клетки яичек в разл. пропорциях. В основном клетки опухоли имеют пять подтипов дифференцировки (высокодифференцированные, умеренно дифференцированные, низко дифференцированные, ретиформные и с гетерологичными элементами). Все высокодифференцированные опухоли из клеток Сертоли-Лейдига доброкачественные (Chen, 2003; Young, 2005).
Рисунок 3. Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига: А — опухоли из клеток Сертоли-Лейдига проявляют разл. характеристики, в зависимости от степени дифференцировки их клеток и наличия гетерологичных элементов. Представленный образец (на разрезе) имеет преимущественно солидную структуру с кистозными очагами, пестрой желто-коричневой окраски и очагами кровоизлияний; В — высокодифференцированные опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, состоящие из полых канальцев, смешанных с кластерами зрелых клеток Лейдига; С — умеренно дифференцированные опухоли из клеток Сертоли-Лейдига содержат солидные канальцы, которые, возможно, напоминают те, что находятся в яичках эмбриона
В целом 15-20% опухолей из клеток Сертоли-Лейдига являются злокачественными. Прогноз течения злокачественных опухолей зависит преимущественно от стадии и степени дифференцировки опухоли. Напр., Young и Scully (1985) провели исследование 207 случаев злокачественных опухолей из клеток Сертоли-Лейдига, I стадия заболевания была выявлена в 97% наблюдений. Общая пятилетняя выживаемость таких больных с I стадией опухолевого процесса превышает 90% (Zaloudek, 1984). Злокачественные св-ва наблюдались в 10% среди опухолей с умеренно дифференцированным подтипом, в 60% с низкодифференцированным подтипом опухолей.
Ретиформные и гетерологичные элементы наблюдались только в умеренно дифференцированных или низкодифференцированных подтипах опухолей из клеток Сертоли-Лейдига и, как правило, ассоциировались с более плохим прогнозом. В целом 2-3% пациенток с опухолью из клеток Сертоли-Лейдига II—IV стадий имеют неблагоприятный прогноз (Young, 1985).
5. Опухоли из клеток полового тяжа с трубчатыми структурами. Этот тип опухолей составляет 5% ОСПТЯ и характеризуется наличием кольцевидных канальцев (трубчатых структур) и клеточными элементами, которые гистологически являются промежуточными между опухолями из клеток Сертоли и гранулезоклеточными опухолями. Различают два разл. клинических типа данной опухоли. В 1/3 наблюдений опухоль доброкачественная и развивается у пациенток с синдромом Пейтца-Егерса — эти опухоли, как правило, небольшие, мультифокальные, кальцинированные, двусторонние и диагностируются случайно.
Кроме того, в 15% наблюдений, связанных с синдромом Пейтца-Егерса, также развивается злокачественная аденома шейки матки — редкая и чрезвычайно высокодифференцированная аденокарцинома. В 2/3 наблюдений опухоли из клеток полового тяжа с трубчатыми структурами не связаны с синдромом Пейтца-Егерса, они представляют собой более крупные новообразования, односторонние с соответствующей симптоматикой, и в 15-20% случаев являются злокачественными (Young, 1982).
6. Стероидные опухоли. Менее 5% ОСПТЯ — опухоли из стероидных клеток. Средний возраст пациенток на момент установления диагноза составляет 20 лет, но возрастной диапазон гораздо шире. Эти опухоли состоят полностью или преимущественно из клеток, которые напоминают клетки, секретирующие стероидные гормоны, и классифицируются в соответствии с гист. типом этих клеток.
Стромальные лютеомы* — доброкачественные опухоли, которые, исходя из их названия, полностью располагаются в строме яичников. Они наблюдаются преимущественно у женщин в постменопаузе и в основном обладают эстроген-секретирующим действием, гораздо реже с андрогенной секрецией.
P.S. * Стромальные лютеомы не представлены в новой патоморфологической классификации.
Опухоли из клеток Лейдига также доброкачественные, обычно их диагностируют у женщин в постменопаузе. При микроскопическом исследовании отличительным признаком является наличие прямоугольных кристаллообразных цитоплазматических включений, называемых кристаллами Рейнке (crystals of Reinke). Клетки Лейдига продуцируют тестостерон, обусловливая клинические симптомы, связанные с гиперандрогенией.
Стероидноклеточные опухоли без спецификации являются наиболее распространенным подтипом в этой группе, их обычно диагностируют у женщин молодого репродуктивного возраста. Некоторые опухоли, отнесенные к этому подтипу, могут представлять собой крупные стромальные лютеомы, выросшие до поверхности яичника, или опухоли из клеток Лейдига, в которых кристаллы Рейнке не м.б. идентифицированы. Эти опухоли обычно связаны с гиперсекрецией андрогенов, но также имеются данные и о гиперсекреции эстрогенов или кортизола [напр., синдром Кушинга (Cushing syndrome)]. В 1/3 наблюдений стероидноклеточные опухоли без спецификации — злокачественные и имеют неблагоприятный прогноз (Oliva, 2005).
6. Неклассифицированные опухоли стромы и полового тяжа яичников. Неклассифицированные опухоли стромы и полового тяжа яичников составляют 5% среди всех ОСПТЯ и не имеют преобладающего паттерна дифференцировки яичек (клетки Сертоли) или яичников (гранулезные клетки). Эти опухоли особенно часто выявляются во время беременности из-за их клинических и патоморфологических особенностей (Young, 2005). Они могут синтезировать эстрогены, андрогены или, наоборот, быть «нефункциональными». Прогноз для больных данным типом опухолей идентичен прогнозу пациенток с гранулезоклеточными опухолями и опухолями из клеток Сертоли-Лейдига с аналогичной степенью дифференцировки.
7. Гинандробластомы. Это самый редкий тип ОСПТЯ. Средний возраст пациенток с данным типом опухолей составляет 30 лет, и, как правило, они имеют симптомы, обусловленные нарушением менструального цикла или гиперпродукцией половых гормонов. Микроскопическая картина демонстрирует наличие микста гранулезных клеток и канальцев клеток Сертоли; текаклетки или клетки Лейдига либо и те, и др. также могут присутствовать в разл. степени. Гинандробластомы имеют низкий злокачественный потенциал, Martin-Jimenez (1994) сообщал о единственном летальном исходе.
д) Лечение:
1. Хирургическая тактика. Основным методом лечения больных с ОСПТЯ является полная хирургическая резекция опухолей ввиду их относительной нечувствительности к адъювантной XT или лучевой терапии. Т.о., основная цель хирургического метода лечения — установление морфологического диагноза, определение стадии заболевания и удаление всех видимых опухолевых очагов у пациенток с распространенными стадиями. Кроме того, на этапе предоперационной подготовки врачи должны учитывать возраст пациентки и ее желание выполнить в дальнейшем свою репродуктивную функцию.
Гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией предлагается пациенткам, завершившим деторождение, тогда как операции с сохранением матки и контралатерального яичника м.б. целесообразными для пациенток, планирующих беременность при отсутствии явного распространения опухоли на эти органы и структуры (Zanagnolo, 2004). Помимо прочего, проводится забор ткани эндометрия для патоморфологического исследования, особенно если планируется органосохраняющая операция у женщин с гранулезоклеточными опухолями или текомами, что обусловлено тем, что у многих из этих пациенток м.б. выявлена гиперплазия или аденокарцинома эндометрия, которые могут повлиять на решение о целесообразности гистерэктомии.
Малоинвазивная лапароскопическая хирургия широко используется у пациенток с новообразованиями яичников, т.к. диагноз ОСПТЯ преимущественно на дооперационном этапе не м.б. установлен до тех пор, пока новообразование не будет удалено и отправлено на срочное интраоперационное гист. исследование, затем можно приступать к хирургическому стадированию. Если диагноз на этапе срочного гист. интраоперационного исследования все же не удалось установить и требуется плановое гист. исследование, то стадирование с использованием лапароскопического доступа проводится для определения наличия метастатических опухолевых очагов, что снижает необходимость повторной операции (Shim, 2013).
Тщательное выполнение ревизии органов малого таза и брюшной полости в процессе операции имеет большое значение для определения стадии опухолевого процесса и принятия решения о необходимости проведения адъювантной терапии у большинства пациенток с потенциально злокачественными подтипами ОСПТЯ (рис. 4). Тем не менее только у 20% пациенток с ОСПТЯ хирургическое стадирование было выполнено в полном объеме (Abu-Rustum, 2006; Brown, 2009).
Рисунок 4. Стадирование опухолей стромы и полового тяжа яичников
Более поздние научные исследования позволяют предположить, что с учетом особенностей путей метастазирования ОСПТЯ как по поверхности брюшины, так и гематогенным путем стандартная методика лечения рака яичников м.б. модифицирована у этих пациенток. Важно тщательно осуществлять забор смывов для цитологического исследования с поверхности брюшины ОМТ, ОБП, выполнять биопсии брюшины и оментэктомию. Тем не менее целесообразность тазовой и парааортальной лимфаденэктомии все чаще ставится под сомнение.
В исследовании, проведенном по Национальной онкологической базе данных, США (National Cancer Database study), было включено 2680 пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичников, у половины больных была выполнена лимфаденэктомия, и только 3% из них имели метастазы в ЛУ и лишь в тех случаях, когда заболевание имело обширную диссеминацию (Seagle, 2017). Кроме того, по данным др. исследователей, выполнение лимфаденэктомии у больных с ОСПТЯ не улучшает выживаемость (Cheng, 2018).
После хирургического удаления гормонпродуцирующих ОСПТЯ происходит снижение повышенного на дооперационном этапе уровня половых стероидных гормонов в сыворотке крови, а клинические проявления имевшейся ранее их гиперпродукции исчезают или частично, или полностью, но постепенно.
2. Наблюдение за больными с опухолями стромы и полового тяжа яичников. В целом пациентки с ОСПТЯ яичников I стадии имеют весьма благоприятный прогноз после операции и далее могут продолжать регулярное наблюдение (без необходимости адъювантного лечения), включающее общий физикальный осмотр и бимануальное гинекологическое исследование, определение уровней исходно повышенных сывороточных маркеров и проведение лучевых методов обследования по показаниям (Morgan, 2016).
3. Химиотерапия. Решение о необходимости адъювантной терапии зависит от разл. факторов (рис. 5). Несмотря на то что обычно при лечении больных ОСПТЯ применяют только хирургический метод, при злокачественных ОСПТЯ I стадии может потребоваться проведение адъювантной XT при больших размерах опухоли, высоком митотический индексе, разрастаниях опухоли за пределы капсулы, разрывах капсулы опухоли, неполноценном хирургическом стадировании или двусмысленных результатах гист. послеоперационного исследования.
Рисунок 5. Послеоперационная тактика лечения опухолей стромы и полового тяжа яичников: ОСПТЯ — опухоль стромы и полового тяжа яичников
Пациентки с одним или несколькими из этих признаков имеют более высокий риск рецидива и рассматриваются как кандидаты для проведения платиносодержащей XT (Morgan, 2016). ОСПТЯ II—IV стадий требует послеоперационной терапии. В целом ОСПТЯ проявляют меньшую чувствительность к XT, чем другие ЗНО яичников, тем не менее рекомендуется адъювантная XT ЛП платины (van Meurs, 2014).
XT по схеме ВЕР в течение 5 сут является наиболее широко используемой комбинацией XT первой линии (Gershenson, 1996; Homesley, 1999). При полной циторедукции достаточно 3 курсов по схеме ВЕР, проводимых каждые 3 нед. Четыре цикла рекомендуются пациенткам с наличием остаточной опухоли (Homesley, 1999). В дополнение к ВЕР умеренную активность в качестве монотерапии при ОСПТЯ продемонстрировали таксаны, но комбинация XT [паклитаксел + карбоплатин] представляется более перспективной (Brown, 2004, 2005; Burton, 2016).
Для определения наиболее эффективного режима XT в настоящее время проводится проспективное РКП, сравнивающее [паклитаксел + карбоплатин] с ВЕР у пациентов с впервые диагностированной ОСПТЯ (протокол GOG* № 264). К сожалению, относительная редкая заболеваемость женщин ОСПТЯ, получивших адъювантную XT, ограничивает возможность проведения крупных РКИ.
P.S. * GOG (англ. Gynecologic Oncology Group) — Группа онкологической гинекологии.
4. Лучевая терапия. Послеоперационная лучевая терапия в настоящее время играет весьма ограниченную роль в лечении ОСПТЯ. Имеются некоторые данные, указывающие на пролонгацию выживаемости у женщин с впервые диагностированными ОСПТЯ, получавших лучевую терапию на всю БП (Wolf, 1999). Однако XT обычно является стандартом адъювантного лечения, т.к. она, как правило, лучше переносится, более широкодоступна и проще в применении. Лучевую терапию лучше всего использовать для паллиативного лечения местных симптомов (Dubuc-Lissoir, 2001).
5. Тактика лечения при рецидивах опухолей стромы и полового тяжа яичников. Тактика ведения рецидивов ОСПТЯ зависит от клинической ситуации. Проведение повторной циторедуктивной операции предлагается из-за медленного темпа роста опухоли, типично длительного безрецидивного интервала после первичного лечения и резистентности опухоли к XT (Crew, 2005; Powell, 2001). Комбинированная платиносодержащая XT является основным методом лечения рецидивирующей ОСПТЯ как после операции, так и без нее (Uygun, 2003). Наиболее часто рекомендуется XT по схеме ВЕР, т.к. она имеет самую высокую частоту ответа опухоли (Homesley, 1999).
Однако стандартного лечения для пациенток с прогрессирующей ОСПТЯ не существует, несмотря на радикальную хирургическую тактику и XT ЛП платины. По последним данным, бевацизумаб продемонстрировал 17% частоту ответа в исследовании второй фазы (Brown, 2014). Гормональная терапия минимально токсична, но клинический опыт применения этого подхода крайне ограничен (Hardy, 2005). Медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») и агонисты ГнРГ, лейпролида ацетат продемонстрировали активность в остановке роста рецидивирующих ОСПТЯ (Fishman, 1996; Homesley, 1999). Антагонисты ГнРГ м.б. не столь эффективны (Атегускх, 2005).
В дополнение к традиционно используемым ЛП обнаружение мутации FOXL2 402C>G, встречаемой исключительно во всех гранулезоклеточных опухолях взрослого типа, может привести к разработке таргетной терапии для пациенток с прогрессирующим или рецидивирующим заболеванием. В настоящее время FOXL2 как фактор транскрипции не представляет собой идеальную фармакологическую мишень. Дальнейшее понимание его функции и последующих эффектов может выявить молекулярные изменения в этих опухолях, которые также могут стать мишенью для таргетных ЛП (Kobel, 2009).
е) Прогноз. В целом ОСПТЯ имеют гораздо лучший прогноз для больных, чем эпителиальные карциномы яичников, главным образом потому, что у большинства больных ОСПТЯ диагностируются на I стадии. ОСПТЯ II—IV стадий встречаются редко, но такие больные имеют плохой прогноз, аналогичный больным раком яичников. К сожалению, показатели выживаемости при ОСПТЯ за последние несколько десятилетий не улучшились (Chan, 2006). Из прогностических факторов наиболее важными являются более молодой возраст, хирургическая стадия, размер опухоли и наличие остаточной опухоли после операции (Lee, 2008; Seagle, 2017; Zanagnolo, 2004).
ж) Ведение больных во время беременности. ОСПТЯ редко выявляются во время беременности (Okada, 2004). Гранулезоклеточные опухоли встречаются чаще, но только 10% из них диагностируются во время беременности (Hasiakos, 2006). У 1/3 беременных женщин с ОСПТЯ — это случайная находка во время кесарева сечения, 1/3 женщин отмечает боль в животе или отеки, а у остальных могут наблюдаться гемоперитонеум, вирилизация или маточное кровотечение (Young, 1984).
Хирургическое лечение должно быть таким же, как и у небеременных женщин: для большинства — органосохраняющее лечение в объеме односторонней аднексэктомии и хирургическое стадирование, гистерэктомия и двусторонняя аднексэктомия м.б. выполнены в некоторых случаях (Young, 1984). Послеоперационная XT обычно откладывается до родов, т.к. ОСПТЯ имеют вялотекущий характер роста.
